В журнале Nature представили одну из наиболее подробных трёхмерных карт, описывающих, как хромосомы человека уложены и упакованы внутри ядра клетки. Исследование выполнено в рамках международного проекта 4D Nucleome. Его участники сообщили, что им удалось зафиксировать более 140 000 петлевых взаимодействий ДНК.
Авторы работы пояснили, что хромосомы образуют сложные трёхмерные формы и не существуют как свободные нити. Пространственное расположение, характер сворачивания и тип структур, которые формирует ДНК, имеют ключевое значение для нормальной работы клетки. От этого зависят экспрессия генов и процессы копирования ДНК. Цель проекта заключалась в том, чтобы подробно изучить 3D-организацию хромосом в ядре и её динамику во времени.
Для анализа выбрали два типа человеческих клеток: эмбриональные стволовые клетки H1 и фибробласты. Учёные создали карту петель и параллельно разработали вычислительные подходы, которые позволяют предсказывать укладку генома только по его нуклеотидной последовательности. По их данным, это помогает оценивать, как различные генетические варианты, включая варианты, связанные с болезнями, отражаются на структуре и функции генома.
Исследователи напомнили, что проект «Геном человека» в начале XXI века предоставил первую последовательность генома, но не дал ответа на вопрос, как именно гены включаются и выключаются. Для этого необходимо понимать архитектуру хромосом и точную трёхмерную карту расположения ДНК в ядре. Внутри ядра ДНК наматывается на гистоновые белки, формируя хроматин, а петли образуются с участием белков когезина. Такие петли сближают отдалённые фрагменты ДНК и играют важную роль в регуляции генов.
В рамках работы использовали несколько типов геномных тестов, которые измеряли частоту взаимодействий между различными участками ДНК. Полученные результаты объединили в платформе Integrative Genome Modeling (IGM). Она включает 1000 разных трёхмерных моделей генома для отдельных клеток. Эти же данные применили для обучения моделей глубокого обучения, предсказывающих 3D-укладку генома.
Авторы составили каталог из 141 365 регуляторных петель для эмбриональных стволовых клеток и 146 140 петель для фибробластов. Созданные одноклеточные модели показывают, как гены взаимодействуют с удалёнными регуляторными элементами в трёхмерном пространстве ядра. Учёные отметили, что такие модели позволяют выявлять ДНК-последовательности, управляющие укладкой генома, и прогнозировать изменения 3D-структуры при генетических вариациях, что открывает новые направления для исследований генетических заболеваний, сообщает rutab.net.
Читайте также: