Ученым удалось найти способ коррекции внутриклеточного окислительно-восстановительного баланса при наличии дефектов в гене FXN, приводящих к развитию тяжелого неизлечимого заболевания.
Железосерные кластеры являются важнейшими участниками окислительно-восстановительных реакций в клетке. Мутации в генах их метаболизма являются причиной многих тяжёлых заболеваний или приводят к летальному исходу. Атаксия Фридрейха (АФ) — одно из таких заболеваний, возникающее из-за дефицита фратаксина, кодируемого геном FXN. Носителем дефектного гена является каждый сотый человек, а распространенность заболевания оценивается от 1 до 5 случаев на 100 000 населения. Как правило, дебют заболевания отмечается в возрасте от 8 до 15 лет, а средняя продолжительность жизни пациентов составляет 37,5 лет. Специфического лечения не существует, а существующие методы терапии могут быть эффективны далеко не для всех.
Некоторые исследования показали, что пребывание в условиях гипоксии может частично компенсировать потерю фратаксина в культурах клеток человека, а также у червей и мышей. Это навело ученых на мысль, что можно использовать недостаток кислорода для выявления молекулярных путей, участвующих в нормализации окислительно-восстановительных процессов.
В качестве модельного организма использовали круглого червя C. elegans, у которого был полностью отключен ген фратаксина. Такие животные жизнеспособны только в условиях низкого содержания кислорода. Затем червей подвергли случайному мутагенезу и искали особей, способных переносить более высокие концентрации кислорода. Проведя секвенирование геномов выживших червей, исследователи выявили мутации в гене FDX2.
Детальные исследования найденных мутаций на культурах клеток человека показали, что ключевое значение в развитии АФ имеет баланс между фратаксином и ферредоксином, кодируемым геном FDX2. Эти белки оказывают разнонаправленное действие на цистеиндесульфуразу – один из критически важных ферментов основного комплекса сборки железосерных кластеров. При низком уровне фратаксина соразмерное снижение уровня ферредоксина во избежание ингибирования цистеиндесульфуразы приводит к уменьшению выраженности неврологических симптомов в мышиной модели АФ.
Точный баланс фратаксина и ферредоксина, необходимый для здоровья клеток, может варьироваться в зависимости от ситуации, и необходимы дополнительные исследования, чтобы понять, как этот баланс регулируется у людей. Также пока не ясно, является ли корректировка уровня ферредоксина безопасным и эффективным методом лечения АФ. В ближайшем будущем ученые планируют провести исследования на большем количестве доклинических моделей, прежде чем рассматривать возможность проведения клинических испытаний на людях.