А теперь давайте поговорим о механизмах работы аппетита и о его естественной регуляции.
Аппетит — это не просто чувство голода, а сложнейший нейрогормональный механизм, который эволюция оттачивала миллионы лет. Его регуляция происходит в мозге, прежде всего в гипоталамусе, куда стекаются сигналы от пищеварительной системы. В гипоталамусе есть популяции нейронов, которые стимулируют и подавляют аппетит. Они называются орексигенными и анорексигенными, соответственно. Они находятся в дугообразном ядре, клетки которого чувствительны к воздействию гормонов: лептину и грелину. Грелин вырабатывается в ЖКТ в ответ на «пустой желудок. Это самый главный гормон голода. Лептин, с другой стороны, вырабатывается в жировой ткани и обладает противоположным действием. Количество лептина пропорционально жировой ткани, поэтому у людей с ожирением часто высокий уровень лептина приводит к лептинорезистентности. При этом заглушается чувство насыщения. Кроме этого, лептин снижает активность орексигенных нейронов, отвечающих за чувство голода.
Душные подробности о том, как все эти популяции нейронов работают
Анорексигенные популяции нейронов производят проопиомеланокортин (POMC) и котрансмиттер CART (кокаин- и амфетамин-регулируемый транскрипт). POMC расщепляется до меланоцитостимулирующего гормона (αМСГ), который связывается с рецептором меланокортина MC4R и подавляет аппетит. В качестве основного источника энергии POMC/CART нейроны используют глюкозу.
Орексигенные нейроны производят нейропептид Y (NPY) и агути-подобный пептид (AgRP), которые сигнализируют о голоде и подавляют чувство сытости. Действительно, стимуляция AgRP-нейронов в гипоталамусе рыб увеличивает потребление пищи. AgRP — антагонист рецепторов меланокортина. Эти рецепторы активируются меланоцитостимулирующим гормоном (αМСГ) и подавляют аппетит. AgRP за счет ингибирования этого подавления, наоборот, аппетит усиливает. NPY взаимодействует со своими рецепторами (NPY1R). Точный нейронный механизм регуляции аппетита всё еще остается неизвестным, но при введении NPY стимулируется потребление пищи. Основной медиатор NPY/AgRP нейронов — ГАМК (гамма-аминомасляная кислота). Активированные NPY-нейроны посылают ГАМК-ергические тормозные сигналы к POMC-нейронам, чтобы дополнительно усилить нейронные пути, стимулирующие прием пищи. Основной источник энергии NPY/AgRP-нейронов — свободные жирные кислоты.
AgRP/NPY и POMC/CART нейроны расположены в основании гипоталамуса в непосредственной близости от фенестрированных капилляров, около которых проницаемость гематоэнцефалического барьера повышена. Именно поэтому эти нейроны чувствительны к гормонам. Также необходимо помнить, что здесь мы описали популяции нейронов только дугообразного ядра. В реальности соседние ядра активно участвуют в регуляции аппетита. Подробнее можно почитать в этой статье.
Помимо грелина и лептина, в регуляции аппетита задействованы и другие гормоны ЖКТ. Мы уже упоминали, что в ответ на рост концентрации глюкозы в крови наш организм начинает синтезировать инсулин. Помимо периферического действия, у него также есть и центральное. При взаимодействии инсулина с анорексигенными нейронами гипоталамуса они отправляют сигнал к адипоцитам, чтобы активировать расщепление жиров. А связывание инсулина со своим рецептором на орексигеннных нейронах важно для регуляции синтеза глюкозы в печени. Инсулин и лептин действуют синергично, позитивно подкрепляя действие друг друга.
Гормональная регуляция аппетита — это сложная сеть, где быстрые сигналы (холецистокинин, грелин) взаимодействуют с долгосрочными (лептин, инсулин). Ведь, кроме сахара, еда обычно содержит еще белки и жиры, которые поступают в тонкий кишечник, где в ответ вырабатывается холецистокинин. Холецистокинин активирует блуждающий нерв, который передает сигнал о насыщении прямо во время еды. Помимо холецистокинина в тонком кишечнике вырабатываются инкретины (такие как ГПП-1 и ГИП). ГПП-1 усиливает глюкозозависимую секрецию инсулина, снижает секрецию глюкагона, а в мозге активирует анорексигенные популяции нейронов напрямую в дугообразном ядре. Они посылают сигнал «сытости» и, тем самым, снижают аппетит на уровне ЦНС.
О том, как развивается ожирение и как его лечить, читайте в нашей новой статье!