Учёные из Северо-Западного университета (Northwestern University) обнаружили ранее неизвестный механизм метаболической адаптации, который позволяет раковым клеткам продолжать строить ДНК, даже когда основной путь пуринового синтеза заблокирован. Исследование опубликовано в журнале Molecular Cell.
Работу возглавил профессор клеточного метаболизма Иссам Бен-Сахра (Issam Ben-Sahra).
🔬 Блокада SDH нарушает синтез пуринов
В центре исследования — фермент сукцинатдегидрогеназа (SDH), часть митохондриального энергетического комплекса.
После подавления SDH (CRISPR-Cas9 и химические ингибиторы) исследователи выявили:
- резкое снижение пуринового синтеза — ключевого процесса для производства ДНК и РНК;
- накопление сукцината;
- подавление активности фермента SHMT2, участвующего в пуриногенезе;
- блокаду пути de novo синтеза пуринов.
Клетка теряет способность строить ДНК — но раковые клетки умеют переключаться на «резерв».
🧬 Резервный механизм: пуриновый путь спасения
Опухолевые клетки активируют пуриновый сальвационный путь, который позволяет:
- перерабатывать уже существующие пурины;
- компенсировать нарушение пути de novo;
- поддерживать деление даже при тяжёлой метаболической блокаде.
Бен-Сахра поясняет:
«Одновременная блокада SDH и сальвационного пути фактически лишает клетку возможности строить ДНК. Это ахиллесова пята опухоли».
🧪 Двойное ингибирование подавляет рост опухолей
В экспериментах на клетках и мышах комбинированная блокада:
- резко снижала скорость опухолевого роста,
- подавляла пролиферацию,
- демонстрировала мощный синергетический эффект.
Исследователи подчёркивают:
сукцинат — не просто побочный продукт, а сигнальная молекула, которая перестраивает метаболическую логику клетки.
🔭 Перспективы
Следующий шаг — проверка уязвимости опухолей с мутациями SDH. Такие опухоли накапливают особенно высокий уровень сукцината и могут стать идеальными кандидатами для комбинированной терапии.
Тематическая перекрёстная ссылка
Если нужно — подготовлю короткую, расширенную или инфографическую версию.
Литература:
Mushtaq A. Nengroo et al, Accumulation of succinate suppresses de novo purine synthesis through succinylation-mediated control of the mitochondrial folate cycle, Molecular Cell (2025). DOI: 10.1016/j.molcel.2025.10.002