Одним из главных экспертов в России по волосатоклеточному лейкозу является врач-гематолог клинико-диагностического отделения гематологии и химиотерапии с дневным стационаром НМИЦ гематологии, к.м.н. Любовь Саттаровна Аль-Ради. Её отличают не только глубокие профессиональные знания, но и особая человечность. Каждый из пациентов знает, что доктор всегда на связи и никогда не оставит без внимания. Сегодня в её картотеке — более 1000 пациентов с диагнозом «волосатоклеточный лейкоз». Цифра для такого редкого заболевания немыслимая. В эксклюзивном интервью Любовь Саттаровна рассказала интересные подробности из своей клинической практики.
— Любовь Саттаровна, как вы пришли в гематологию и почему именно к этой болезни?
— В гематологическом отделении я начала работать сразу после окончания института в 1985 году. Я была в ординатуре по терапии, но основная работа проходила в гематологическом отделении 40-й больницы. Оттуда меня направили на цикл по гематологии на кафедру, которую возглавлял Андрей Иванович Воробьёв, кафедра базировалась тогда во второй больнице МПС на Яузе. Потом я пошла туда же в аспирантуру — уже по гематологии. Суммарно получается с 1985 года — вот уже 40 лет в гематологии.
Изначально моя диссертационная работа была посвящена исследованию мембран эритроцитов, эритроцитопатиям, разным врождённым анемиям. Но в силу обстоятельств тема поменялась. В 1988 году я пришла работать в НМИЦ гематологии Минздрава России, тогда он назывался Всесоюзный гематологический научный центр АМН СССР (ВГНЦ). С конца 1989 года начала работать в круглосуточном стационаре на пятом этаже, который сейчас называется отделением гематологии и химиотерапии лимфопролиферативных заболеваний (ГИИТ).
И вот там под руководством Александра Васильевича Пивника возникла тема «Волосатоклеточный лейкоз». Александр Васильевич обладал поразительной особенностью: он очень точно давал тему своим ординаторам, которая их увлекала, и они её развивали дальше. Так, с его лёгкой руки Татьяна Николаевна Моисеева начала заниматься лимфомой Ходжкина, Евгений Евгеньевич Звонков — лимфомой зоны мантии, Ярослав Сергеевич Пустовой — порфириями, Андрей Владимирович Губкин — лимфомами ЦНС.
А мне достался волосатоклеточный лейкоз. Отчасти это было случайностью: как раз в начале 90-х появились новые препараты для его лечения — аналоги пурина кладрибин и пентостатин. До этого заболевание лечили в основном удалением селезенки. В середине 80-х появился интерферон-альфа, который уже показывал эффективность. А тут — новые препараты, позволявшие достичь ремиссии коротким курсом. Мы стали собирать этих больных, концентрировать у себя, помогать регионам, где не было возможности лечить, и параллельно углублённо проводить исследования.
— Помните своих первых пациентов?
— Очень хорошо помню одну женщину из Брянской области. Она была одной из первых пациенток. Жила в сельской местности, занималась тяжелым физическим трудом, работала на почте. Когда приехала к нам на лечение, была страшно измождена. Помню, мне передали историю болезни, я пошла знакомиться. В документах говорилось, что женщине 37 лет. Захожу в палату — сидит пожилая женщина. Выхожу на пост и спрашиваю медсестру: «А где моя больная?». Оказывается, это и была она — настолько изнурённая болезнью, что выглядела гораздо старше.
Ей тоже был нужен новый препарат, но в Центре его не было, нужно было закупать за рубежом. И тогда её односельчане скинулись, кто сколько мог. Они собирали ягоды, грибы, сдавали на закупочной станции и каким-то чудом купили этот препарат. Мы провели курс лечения и добились ремиссии. Она уехала, приезжала на контроль — всё было в порядке. А потом пропала. Я пыталась её найти, очень переживала. Думала: вдруг у неё рецидив, а она считает, что опять нужно собирать безумные деньги? А препарат к тому времени у нас уже появился и предоставлялся бесплатно. Мы могли бы ей помочь в любой момент... Но она так и не появилась.
А дальше было множество самых разных пациентов.
— Как пришли к научному осмыслению этого опыта?
— Когда пациентов накопилось изрядно, Александр Васильевич сказал: «Давайте оформлять кандидатскую». Я долго не могла приступить: клиническая работа всегда увлекает больше. Когда начинаешь писать научную работу по изученному вдоль и поперек материалу, кажется, что уже всё знаешь, и интерес пропадает. Но он меня заставил — не без помощи коллег, подруг, которые меня подталкивали. И когда я начала анализировать данные, с изумлением обнаружила закономерности, которые в рутинной практике не замечала.
Например, мы чётко не понимали, что волосатоклеточный лейкоз, считавшийся болезнью пожилых, встречается и у молодых пациентов. Анализ показал, что 25% пациентов моложе 40-45 лет. Когда мы обратились к зарубежным данным, они подтвердили наши находки: популяционные исследования действительно показывают, что определённая пропорция — это пациенты молодого возраста.
Потом мы увидели, что у молодых пациентов часто встречается увеличение внутрибрюшинных лимфоузлов. Раньше это считалось несвойственным волосатоклеточному лейкозу. Когда стали подключаться более точные методы диагностики — КТ, МРТ — оказалось, что примерно у 20% в дебюте заболевания, особенно у молодых, есть увеличение абдоминальных лимфоузлов. Это не противоречит диагнозу, просто такая особенность.
В 80-е и 90-е годы не было того спектра исследований, на которые мы опираемся сейчас. Поэтому сегодня мы выявляем это заболевание гораздо чаще. Но в целом и сейчас это заболевание редкое, у гематолога в регионе может появиться один-два пациента с таким диагнозом в год, а иногда и ни одного...
— А у вас уже больше тысячи пациентов...
— Да, но это за 30-летний период. И мы активно собирали таких пациентов, чтобы пролечить нужными препаратами. Сейчас в картотеке уже более тысячи историй болезни. Тысяча пациентов в одном центре — это, конечно, уникально. Будем собирать этот материал, анализировать и публиковать данные. Вот сейчас я как раз записываю нового пациента — он уже 61-й в этом году. К концу года, наверное, будет 70-75 новых пациентов за этот год.
— Как сегодня диагностируется волосатоклеточный лейкоз?
— Когда знаешь этапы диагностики, кажется, что это просто. Но вначале у нас не было всего арсенала, и диагностика базировалась на простых вещах, которые и сейчас помогают. Например, обычный клинический анализ крови, где выявляются определённые закономерности: снижение одних показателей, повышение других. Обычно снижается гемоглобин, тромбоциты, лейкоциты. При этом лимфоциты очень высокие и имеют характерный вид: они более крупные, с неровной мембраной, отростками, словно с волосками. Поэтому болезнь и назвали волосатоклеточным лейкозом. Опытный морфолог, глядя на препарат под микроскопом, может сразу заподозрить и направить диагностический поиск в нужное русло.
Раньше мы в основном опирались на этот метод, дополняя его цитохимическим исследованием на тартрат-устойчивую кислую фосфатазу, отмечали увеличение селезенки, проводили трепанобиопсию костного мозга. Не было таких мощных инструментов, как иммунофенотипирование (проточная цитометрия), без которого сейчас диагноз не достоверен, иммуногистохимическое исследование костного мозга.
А с 2012 года в наш арсенал вошло молекулярное исследование — выявление мутации V600E в гене BRAF. Это белок, который регулирует клеточную активность. Он получает сигнал от мембраны клетки и передаёт его через цепочку киназ на ядро, активируя процессы пролиферации. Оказалось, что у более чем 95% больных волосатоклеточным лейкозом есть поломка в этом гене и соответствующем белке. Поэтому киназа остаётся постоянно активной и всё время шлёт сигнал на ядро. Клетка становится «перевозбуждённой» — активированной, крупной, с ворсинками-волосками на мембране клетке, внешне похожей на взъерошенного Эйнштейна. Это отражение молекулярного механизма активации.
Мы до сих пор не знаем, что приводит к этой поломке. Отчасти потому, что болезнь медленная: от момента возникновения поломки до клинических проявлений проходит много лет. Поэтому мы видим уже последствия. Но мы приблизились к пониманию механизма. Возможно, нет единого фактора, а разные вещи ведут к одной мутации. Есть и небольшой процент пациентов, у которых этой поломки не обнаруживается — значит, есть какая-то другая, которую нам предстоит найти.
Каков портрет пациента с диагнозом волосатоклеточный лейкоз?
Сначала мы видели в основном пожилых пациентов, а сейчас видим, что и молодые встречаются довольно часто. И молодые пациенты более активные, приезжают из регионов, интересуются, что за диагноз и как нужно лечить.
Раньше считалось, что портрет пациента с волосатоклеточным лейкозом — пожилой мужчина. Теперь мы знаем, что болеют и молодые женщины, в том числе беременные. Диагноз ставится или во время беременности, или сразу после, на основании изменений, которые были уже при беременности.
Заболевание оказывается очень разноликим, со своими особенностями. Но, слава Богу, есть и методы лечения. Они не очень сложные, не привязывают человека к стационару надолго. Важно вовремя поставить диагноз: если не лечить, болезнь будет накапливаться, вытесняя нормальные клетки крови, вызывая увеличение селезенки и лимфоузлов и в конце концов, это может погубить человека из-за нехватки нормальных клеток крови — защиты от инфекций, транспортировки кислорода, защиты от кровотечений. А если диагностировать вовремя и правильно полечить, у большинства достигается ремиссия и сохраняется нормальная продолжительность жизни.
— Это излечимое заболевание?
— К сожалению, методов, которые полностью излечивают волосатоклеточный лейкоз, на сегодня нет. Хотя бывают такие долгие ремиссии, что мы думаем: может, этого пациента и излечили? Но это казуистика. В основном болезнь остаётся, но в микроскопическом количестве, не мешающем жизни. Это называется ремиссией, и она может длиться долго. Если более 5 лет — это долгая ремиссия. Она может быть и 5, и 10, и 15, и 20 лет. Если ремиссия менее 5 лет — это короткая ремиссия. Когда мы повторно лечим больного, всегда учитываем это. Если короткая — стараемся закрепить лечение дополнительными препаратами, чтобы следующая ремиссия была продолжительнее.
По сути, важно, чтобы больной не был запущен и не пролечен неправильно. Именно для волосатоклеточного лейкоза очень важна диспансеризация, при которой можно выявить изменения в крови еще до появления симптомов болезни и рисков для пациента. И важно не назначать лечение до точного диагноза. Например, раньше при снижении показателей крови любили назначать стероидные гормоны. Это вызывало искусственный выброс клеток из костного мозга, и в картине крови было временное искусственное улучшение. Но для этих пациентов это очень рискованно — у них легче возникают инфекции. А инфекции — главная причина, которая может погубить пациента с волосатоклеточным лейкозом. Поэтому мы опасаемся их как огня, всегда проводим профилактику.
Если диагноз установлен верно, лечение проведено правильно и действует как должно, это заболевание не укорачивает продолжительность жизни. Человек живёт столько, сколько ему отпущено. Хотя, конечно, бывают исключения — когда болезнь резистентна к стандартному лечению. Тогда мы ищем дополнительные опции.
— Как ведут беременных с таким диагнозом?
— Это зависит от того, насколько объём болезни велик и есть ли срочные показания к лечению. Если нет неотложных показаний, иногда можно отложить лечение. Но если есть показания, то после 12 недель у нас есть возможность лечить беременных, не вредя плоду и маме.
— Какими методами?
— В основном препаратами интерферона-альфа. Также можно удалить селезенку, но необходимость в удалении селезенки возникает редко. Лечение позволяет доносить беременность и родить здорового ребенка. А уже после родов применить лечение, которое нежелательно во время беременности — курс химиотерапии. Он не токсичный, но химиопрепараты лучше в беременность не применять.
— Как действуют препараты на заболевание?
— По-разному. Относительно новый препарат вемурафениб блокирует киназу с мутацию V600E в гене BRAF. Но если применять его в монотерапии, ремиссии недостаточно продолжительные. Сейчас идут исследования его применения в комбинации с моноклональными антителами — ритуксимабом или обинутузумабом. Процент достижения полных ремиссий при этом гораздо выше. Надеемся, что и ремиссия будет длительная. Пока срок наблюдения недостаточен, чтобы сказать, что это лечение полностью заменяет химиотерапию.
Химиотерапевтические препараты, которые применяются с середины 90-х, действуют не на мутацию, а на размножившиеся больные лимфоциты, уничтожая их довольно хорошо, глубоко и надолго. Ремиссия возникает после одного курса, например, препарата кладрибин, и может длиться годами.
Если же мы увидим, что другое лечение, действующее на мутацию в комбинации с антителами, даёт такие же ремиссии, тогда его можно будет использовать повсеместно. Но пока приоритет за химиотерапией.
Из-за редкости болезни прямые сравнительные рандомизированные исследования не проводятся — набор пациентов растянется на десятилетия, когда актуальность метода уже потеряется. Поэтому мы сравниваем исторически — накопили популяцию, пролечили, пронаблюдали и описали.
— При этом заболевании не применяется трансплантация костного мозга?
— Рутинно — нет. Есть литературные данные о применении аллогенной трансплантации костного мозга в единичных случаях у молодых пациентов с агрессивным течением заболевания, не отвечающим на стандартную терапию. Но рутинно не применяется, потому что трансплантация — серьёзная процедура с высокими рисками. Если есть лечение, дающее ремиссию более чем в 95% случаев, и продолжительность жизни пациентов не отличается от общей популяции, нет необходимости в таком рискованном лечении.
Трансплантация — излечивающая процедура, это так, но есть риски самой процедуры и РТПХ, который может существенно ухудшить качество жизни. Поэтому для этого заболевания трансплантация костного мозга не применяется.
— А CAR-T-клеточная терапия?
— Пока тоже не рассматривается. Думаю, эти методики, возможно, когда-то будут применяться для очень узкой прослойки пациентов с рефрактерной болезнью. Но это всегда будут единицы.
— Что сегодня с диагностикой болезни?
— Радует, что информированность врачей довольно хорошая, качество диагностики значительно улучшилось. Она не очень сложная — главное, правильно её выполнить. Бывают необычные случаи заболевания, когда очаги болезни выявляются не там, где должны быть – не в костном мозге, селезенке и крови, а в других очагах. Но комплекс диагностических исследований помогает определиться с верным диагнозом и найти оптимальное лечение. Важна «незашоренность» и «насмотренность» и клиницистов, и морфологов – всех участников диагностического поиска.
— В чём коварство болезни?
— Многие болезни лимфатической системы относительно доброкачественные, похожие друг на друга. Бывают отклонения от типичной картины, которые путают врачей. Например, обычно волосатоклеточный лейкоз протекает со сниженным количеством лейкоцитов. Но бывают варианты с повышенным количеством — и тогда путают с хроническим лейкозом, лимфомой из клеток зоны мантии.
Поэтому диагноз устанавливается не одним методом, а совокупностью нескольких. Обязательна проточная цитометрия, причём из правильного субстрата. Если клеток в крови мало, метод может быть неинформативен — в таком случае материал нужно брать из костного мозга, иногда из селезенки, иного очага вовлечения. Взвешиваем всё, включая молекулярные исследования на наличие мутации.
В большинстве случаев удаётся поставить диагноз и помочь пациенту. Но бывают совсем редкие случаи. Мы сами удивляемся, когда видим поражение не костного мозга и селезенки, а другого органа. Например, недавно диагностировали волосатоклеточный лейкоз молочной железы у пациентки. Все маркеры болезни подтвердились в биоптате опухоли молочной железы, при этом болезни не было ни в костном мозге, ни в селезенке. Представляете? Это очень сложно для регионов.
Но регионы молодцы: когда видят, что что-то не складывается, активно связываются с федеральными центрами, и с нами в частности, направляют больных для разбора, а потом подхватывают на лечение. Поэтому мы работаем не одни. И тысяча пациентов — это не только наши. Мы ведём их вместе с регионами. Кстати, это не только регионы Российской Федерации, но и всего бывшего Советского Союза: Грузия, Армения, Казахстан, Узбекистан, Беларусь, Прибалтика..
— Как удаётся вести такую огромную картотеку?
— Мы с пациентами на связи. Все карты под рукой — протянул руку, взял, посмотрел, проанализировал динамику. Я их все держу под рукой и веду журнал-кондуит. Но, конечно, нам бы очень помог регистр. Вообще регистры — очень важная вещь для любых заболеваний, для гематологии особенно. Тогда все регионы могли бы вносить в регистр свои данные и картина была бы намного полнее и точнее.
А мой регистр умещается в этом журнале, ну если не брать во внимание истории болезни, которыми заставлен весь наш кабинет. Видите эти розовенькие листочки? Тут пациенты, с которых всё начиналось, когда я писала кандидатскую. Тогда их было, по-моему, 168 человек — очень большое количество для этой нозологии. Одна из наших старших коллег-учителей, Майя Александровна Волкова, занимавшаяся лимфатическими заболеваниями, очень удивлялась и восхищалась, как нам удалось собрать так много пациентов с волосатоклеточным лейкозом. Интересно, что бы она сказала, увидев, что их сейчас тысяча и многие достигают очень пожилых лет...