При разработке новых методов противораковой терапии большинство исследований проводится на молодых животных, тогда как у людей встречаемость рака выше в старшей возрастной группе. Такие животные модели могут неточно отражать связанные со старением изменения в устойчивости к раку, которые пока остаются загадкой
Старение и рак – процессы сложные и взаимосвязанные. Представляется,
что риск развития рака должен расти с возрастом, так как старение
сопровождается накоплением мутаций, способствующих онкогенезу.
Происходят и эпигенетические изменения, влияющие на активность генов, геном в целом становится более нестабильным, а, значит, и уязвимым.
На протяжении большей части жизни человека эта модель, по-видимому,
отражает реальность: примерно с 50 лет заболеваемость раком резко
возрастает и достигает пика в 70–80 лет. Но дальше ситуация меняется:
после 85 лет кривая выходит на плато и даже снижается. Замедление
заболеваемости и смертности от рака среди пожилых людей остается
загадкой и предметом обсуждения. Какие возрастные изменения среди
нарастающего генетического хаоса тормозят развитие этой болезни?
Для изучения влияния возраста на развитие рака ученые из Стэнфордского университета (США) использовали генетически модифицированные мышиные модели рака легких человека.
С помощью системы редактирования генома CRISPR/Cas они ввели
соответствующие онкогенные мутации в ДНК клеток легких взрослых молодых
(4–6 месяцев) и старых (20–21 месяцев) мышей. Пятнадцать недель спустя
количество раковых клеток в легких у молодых животных было примерно в
три раза больше, чем у старых. Опухоли у молодых также были значительно
крупнее, хотя имели схожую гистологию. Все это свидетельствует о более
тяжелом течение болезни.
В следующем эксперименте животным предварительно вводили разные генетические мутации, инактивировавшие у них различные гены-супрессоры опухоли, которые препятствуют злокачественной трансформации клеток. В
результате у таких мышей частота возникновения опухолей предсказуемо
увеличилась, при этом негативный эффект был также выражен сильнее у
молодых мышей! Самое большое влияние оказывала на них инактивация гена
PTEN, который кодирует фермент, блокирующий неконтролируемое клеточное
деление. В этом случае опухолевая нагрузка у молодых мышей была более
чем в 2,5 раза выше, чем у пожилых.
Анализ транскриптома (совокупности молекул РНК, «считанных» с ДНК) отдельных клеток показал, что возрастные изменения, характерные для старых мышей имеются и в их опухолевых клетках. При этом «выключение» гена-супрессора PTEN в клетках опухоли и ее микроокружения уменьшило у этих мышей признаки клеточного старения – они стали похожи на аналогичные клетки молодых мышей.
Если предположить, что схожие процессы происходят и у людей, то
получается, что эффект любой мутации или эффективность противораковой
терапии, направленной на конкретные мутации, будет различаться у молодых
и пожилых больных. Еще предстоит выяснить, какие специфические аспекты
старения подавляют рост опухоли, чтобы попытаться использовать эти
знания для разработки более эффективных методов терапии рака.
Фото: https://www.flickr.com
Публикации по теме:
Долголетие: от фантазий к технологиям продления здоровой жизни
«Точная» онкология против «слабых мест» опухоли
Во власти опухоли: почему метастазы так трудно остановить?