Ученым Педиатрической клиники Кливленда (Cleveland Clinic Children’s) совместно с сотрудниками других учреждений удалось обнаружить генетический фактор риска развития остеосаркомы. Оказалось, что некоторые вариации гена SMARCAL1, участвующего в поддержании стабильности ДНК, могут стать причиной предрасположенности к этому заболеванию. Результаты работы опубликованы в журнале Journal of Clinical Oncology.
Остеосаркома встречается редко, однако остается самой распространенной злокачественной опухолью костей у детей и подростков. Обычно она развивается в длинных трубчатых костях рук или ног во время скачков роста. Несмотря на достижения в онкологической терапии, показатели выживаемости для этой опухоли остаются практически неизменными на протяжении более сорока лет, особенно среди пациентов, у которых возникли метастазы.
«Результаты нашего исследования позволили лучше понять этиопатогенез данной опухоли, что необходимо для ранней диагностики и эффективного лечения этого редкого, но агрессивного вида рака», – говорит ведущий автор исследования, детский гематолог-онколог Рича Шарма (Richa Sharma), MD.
Группа ученых проанализировала геномные данные почти 6 000 детей, больных раком, и сравнила их с геномами 14 000 взрослых без опухолей. В исследование вошли 189 генов, участвующих в различных путях репарации ДНК – клеточных системах, которые исправляют повреждения, вызванные ошибками репликации, радиацией или воздействием окружающей среды.
Дефекты в этих путях являются источником риска развития рака, а мутации в генах, влияющих на репарацию ДНК, связывают со злокачественными новообразованиями, например, мутации гена TP53 – с синдромом Ли-Фраумени, а гена RB1 – с ретинобластомой. Генетическая этиология остеосаркомы ранее не была описана.
Проведенное широкомасштабное исследование показало, что 2,6% детей с остеосаркомой являются носителями мутаций в гене SMARCAL1, который предотвращает возникновение хромосомных перестроек. При нарушении функции SMARCAL1 клетки накапливают повреждения ДНК быстрее, чем восстанавливают ее, что может спровоцировать неконтролируемый рост, характерный для опухолей.
Ген SMARCAL1 ранее был ассоциирован с редким генетическим заболеванием, иммуно-костной дисплазией Шимке, которое поражает почки, костную и иммунную системы. Новые данные свидетельствуют о том, что некоторые варианты этого гена не вызывают дисплазию Шимке, но нарушают стабильность ДНК, что повышает риск развития рака.
Теперь скрининг мутаций в гене SMARCAL1 и других генах репарации ДНК может стать частью персонализированной оценки риска развития онкологических заболеваний у детей из группы риска до появления клинических симптомов, особенно в семьях с несколькими случаями рака или необычными типами опухолей.
Это открытие может помочь в разработке прецизионных методов лечения на основе устранения уязвимости механизмов репарации ДНК. Например, при других видах рака, таких как рак молочной железы с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2, препараты-ингибиторы ферментов поли(АДФ-рибоза)-полимераз избирательно воздействуют на опухолевые клетки с дефектным механизмом репарации ДНК и не затрагивают здоровые ткани. Аналогичная стратегия может быть однажды применена и к остеосаркоме.
Несмотря на прогресс в химиотерапии и хирургии, результаты лечения метастатической или рецидивирующей остеосаркомы остаются неудовлетворительными, выживают лишь около 20% детей. Открытие генетического фактора, влияющего на риск развития данного типа рака, представляет собой важный шаг к изменению этой тенденции.
«Учитывая незначительный прогресс в лечении остеосаркомы за последние 40 лет, это открытие может стать прорывом на пути к улучшению диагностики и терапии данного заболевания», – заключила Шарма.
Источник: insideprecisionmedicine.com