Хотя торговля, религиозные и дипломатические контакты между Византией и государствами Западной Европы продолжались на протяжении всего Средневековья, трудно говорить о настоящем сотрудничестве или взаимопонимании между ними. В конце V века Западная Римская империя рассыпалась на варварские государства, и традиция «римскости» прервалась на Западе, но сохранилась на Востоке. Уже через несколько веков новые западные династии Германии захотели восстановить преемственность своей власти с Римской империей и для этого заключали династические браки с византийскими принцессами. Двор Карла Великого соревновался с Византией — это видно в архитектуре и в искусстве. Однако имперские претензии Карла скорее усиливали непонимание между Востоком и Западом: культура Каролингского возрождения хотела видеть себя единственной законной наследницей Рима.
К X веку пути из Константинополя в Северную Италию по суше через Балканы и вдоль Дуная были перекрыты варварскими племенами. Остался лишь путь по морю, что сократило возможности сообщения и затруднило культурный обмен. Разделение на Восток и Запад стало физической реальностью. Идеологический разрыв между Западом и Востоком, подпитываемый на протяжении Средневековья богословскими спорами, усугубился во время Крестовых походов. Организатор Четвертого крестового похода, который закончился взятием Константинополя в 1204 году, папа римский Иннокентий III открыто заявил о главенстве Римской церкви над всеми остальными, ссылаясь на божественное установление.
В итоге получилось, что византийцы и жители Европы мало знали друг о друге, но были настроены по отношению друг к другу недружелюбно. В XIV веке на Западе критиковали развращенность византийского духовенства и объясняли ею успехи ислама. Например, Данте считал, что султан Саладин мог бы обратиться в христианство (и даже поместил его в своей «Божественной комедии» в лимбе — особом месте для добродетельных нехристиан), но не сделал этого по причине непривлекательности византийского христианства. В западных странах ко времени Данте почти никто не знал греческий язык. В то же время византийские интеллектуалы учили латынь только для того, чтобы переводить Фому Аквинского, и ничего не слышали про Данте. Ситуация изменилась в XV веке после турецкого нашествия и падения Константинополя, когда византийская культура стала проникать в Европу вместе с византийскими учеными, бежавшими от турок. Греки привезли с собой много рукописей античных произведений, и гуманисты получили возможность изучать греческую античность по оригиналам, а не по римской литературе и немногим латинским переводам, известным на Западе.
Но ученых и интеллектуалов эпохи Возрождения интересовала классическая древность, а не то общество, которое ее сохранило. Кроме того, на Запад бежали в основном интеллектуалы, отрицательно настроенные по отношению к идеям монашества и православного богословия того времени и симпатизировавшие Римской церкви; их оппоненты, сторонники Григория Паламы, наоборот, считали, что лучше попытаться договориться с турками, чем искать помощи у папы. Поэтому византийская цивилизация продолжала восприниматься в негативном свете. Если древние греки и римляне были «своими», то образ Византии закрепился в европейской культуре как восточный и экзотический, иногда притягательный, но чаще враждебный и чуждый европейским идеалам разума и прогресса.
Век европейского просвещения и вовсе заклеймил Византию. Французские просветители Монтескьё и Вольтер ассоциировали ее с деспотизмом, роскошью, пышными церемониями, суевериями, нравственным разложением, цивилизационным упадком и культурным бесплодием. По мнению Вольтера, история Византии — это «недостойный сборник высокопарных фраз и описаний чудес», который позорит человеческий разум. Монтескьё видит главную причину падения Константинополя в пагубном и всепроникающем влиянии религии на общество и власть.