Лекарства от Alnylam
Начнем рассказ о препаратах РНК-интерференции с Alnylam Pharmaceuticals ─ это своего рода локомотив для данных технологий: компания постепенно внедряет в клиническую практику все больше таких лекарств, предлагая эффективные решения для заболеваний, долгие годы остававшихся неизлечимыми. Возьмем, к примеру, наследственный транстиретиновый амилоидоз (hATTR) — редкое, но тяжелое системное заболевание, при котором мутантный белок транстиретин (TTR) образует токсичные амилоидные отложения в основном в вегетативных и периферических нервах, но также в почках, сердце, и в других органах. Весь этот патогенез зачастую приводит к весьма печальным последствиям, нередко трагическим и фатальным …
Лечение для данной болезни, конечно же, существует, но вот только имеет весьма ограниченную эффективность; подробнее об этом мы писали в цикле об орфанных заболеваниях: «Руку, ногу и сердце: редкий АТТR-амилоидоз».
Патисиран от Alnylam в августе 2018 получил одобрение FDA ─ препарат этот показан для снижения симптомов связанной с hATTR полинейропатии; а болезнь эта вызывается повреждением периферических нервов. В клинических исследованиях терапия Патисираном приводила к общей стабилизации этого заболевания, а для некоторых пациентов также к улучшению симптомов: снижению проявлений болезни и повышению качества жизни. Эти эффекты были клинически значимыми и коррелировали с уменьшением концентрации белка TTR в плазме крови больных. Конечно же, пока еще это далеко не панацея: имея ограниченную эффективность, Патисиран исцеления совсем не обещает, да и побочных эффектов вовсе не лишен. Но поскольку стабилизирует симптомы опасной для жизни тяжелой болезни (для которой вообще-то существует не так много лечений) все еще остается вполне себе рабочим вариантом. Кстати один из его минусов, который неплохо бы преодолеть — вводить препарат нужно не менее раза в месяц, причем внутривенно, что снижает приверженность к терапии.
И вот тут-то на сцену выходит Вутрисиран (Amvuttra) — а это уже следующее поколение РНК-терапии от Alnylam . Его подкожное введение раз в три месяца (всего 4 инъекции в год!) оказалось не только удобнее, но и эффективней: в исследовании HELIOS-A он снижал уровень TTR на 87,6%, значительно улучшая показатели пациентов по модифицированной шкале степени выраженности невропатических нарушений (mNIS+7), а у 56,8% пациентов улучшались также и показатели качества жизни (согласно опроснику Norfolk QOL-DN) через 18 месяцев. Но и это еще не все.
Вутрисиран был одобрен в США и Европе в 2022 году по тем же показаниям, что и Патисиран; однако позитивные результаты последующего исследования HELIOS-B способны послужить основанием для расширенного одобрения: при вызванной транстиретиновым амилоидозом кардиомиопатии. Данные этого исследования показали, что риски смертности у принимавших Вутрисиран пациентов снижались аж на 36% (за 42 месяца). А это уже похоже на прорыв в лечении.
Еще один успех Alnylam — Гивосиран (Givlaari) для лечения редкого генетического заболевания — острой печеночной порфирии (ОПП). Эта болезнь возникает из-за дефекта биосинтеза структурной единицы гемоглобина — гема, что приводит к накоплению его токсичных предшественников — порфиринов (а это может быть весьма опасно). Приступы ОПП способны вызывать невыносимую боль, паралич конечностей, приводить к коме и даже к смерти, а стандартная терапия (гемином) хоть и купирует проявления таких жизнеугрожающих симптомов, но совсем не вылечивает и далеко не всегда предотвращает их рецидивы.
Гивосиран был одобрен FDA в 2019, он нацелен на ингибирование биосинтеза ALAS1 ─ одного из ключевых ферментов синтеза гема. В исследовании ENVISION он сокращал частоту приступов на впечатляющие 74%. Особенно учитывая, что вводится препарат раз в месяц подкожно: не самый плохой вариант для сохранения приверженности к лечению (обо всех нюансах этой терапии читайте: «РНК-интерференция: повторный успех»).
Не менее выдающиеся результаты показывает Лумасиран (Oxlumo) против первичной гипероксалурии типа 1 (ПГ1) — наследственной болезни, при которой дефицит одного из важных ферментов прерывает цепочку биохимических превращений, приводя к накоплению разрушающего почки оксалата. У здорового человека такой проблемы конечно нет: организм избавляется от оксалата сам, фильтруя его из крови почками (а затем и выводя с мочой). А вот у людей с ПГ1 это вещество имеет свойство накапливаться, связываясь с кальцием, что способствует образованию почечных камней. Такой вот неприятный патогенез вызван мутацией гена AGXT, нарушающей работу (внимание!) аланин-глиоксилатаминотрансферазы. Этот печеночный фермент в норме обезвреживает биохимического предшественника оксалата — вещество глиоксилат (глиоксиловую кислоту), переводя его в совсем безобидный глицин. Без лечения ПГ1 ведет к почечной недостаточности. Некоторым пациентам из-за этого может потребоваться очень серьезное медицинское вмешательство: трансплантация печени и почек.
Лумасиран «выключает» ген, кодирующий гликолатоксидазу — фермент, участвующий в биосинтезе того самого глиоксилата, что снижает выработку оксалата на 65–72%, как показали исследования ILLUMINATE-A и ILLUMINATE-B. Препарат этот, одобренный к применению еще в 2020 году, на сегодняшний день прошел уже пять клинических испытаний, показав превосходную эффективность с небольшим количеством побочных явлений. Для страдающих ПГ1 детей, подверженных рискам развития почечнокаменной болезни и связанной с этим необходимостью в радикальном хирургическим вмешательстве — Лумасиран может стать «спасительным кругом», даря надежду на излечение.
Среди перспективных разработок Alnylam выделяется также Фитусиран (Qfitlia) для лечения гемофилий A и B (за коммерциализацию отвечает Sanofi). В отличие от текущего стандарта лечения этой болезни ─ заместительной терапии факторами свертывания , требующего достаточно частых внутривенных инъекций (зачастую еженедельных), этот препарат действует как бы по принципу обратной связи: хотя и не привносит необходимые элементы, но «заставляет» лучше работать в крови то, что уже есть. А конкретнее ─ Фитусиран воздействует на антитромбин — белок, который регулирует свертывание крови, подавляя его синтез с помощью РНК-интерференции. Это позволяет восстановить естественный процесс свертывания крови у пациентов, делая лечение более физиологичным.
В клинических исследованиях Фитусиран снижал годовую частоту кровотечений на 71–73%, причем вводить препарат надо подкожно и всего лишь раз в два месяца. Что важно, это лекарство может использоваться и теми, кто имеет антитела к факторам свертываемости: эффективность терапии для таких пациентов практически не отличалась от группы больных без антител-ингибиторов. Все эти факторы не смогли не учесть регуляторы, благодаря чему в марте 2025 года Фитусиран и получил от FDA одобрение.
Надо сказать, что Alnylam может радикально изменить подходы к лечению даже «банального» повышенного давления ─ гипертонии (или артериальной гипертензии) опять же ─ РНК-интерференцией. Несмотря на обилие существующих в этой области препаратов ─ от β-блокаторов до ингибиторов АПФ , ─ проблема контроля давления остается весьма острой: не для всех пациентов стандартная терапия оказывается достаточно эффективной (а ведь в мире таких больных более миллиарда). Экспериментальный препарат от Alnylam Зилебесиран действует принципиально иначе, чем «обычные» таблетки от давления: вместо блокировки рецепторов или ферментов он «выключает» в печени ген ангиотензиногена (АГТ) ─ биохимического предшественника ангиотензина. Последний отвечает за повышение кровяного давления, так что нарушение его синтеза ─ напротив, должно вполне закономерно это давление снижать.
Клинические данные пока показывают, что так и происходит: однократная инъекция этого лекарства демонстрировала заметное снижение артериального давления (АД) у лиц с легкой и умеренной гипертензией — эффект длился до полугода. Те, кто получал Зилебесиран, с большей вероятностью достигали среднего систолического АД менее 130 мм рт. ст. за 24 часа по сравнению с контрольной группой. Сейчас препарат тестируется в фазе II. Если эффективность подтвердится, гипертоники смогут заменить «горсти таблеток» на две инъекции в год — это не просто удобнее, но и может резко повысить приверженность лечению. Для Alnylam, уже меняющей подходы к терапии редких болезней, это шанс совершить прорыв в лечении одной из самых распространенных патологий.
Другие препараты РНК-интерференции
Если Alnylam — пионер в терапевтической РНК-интерференции, то другие компании быстро подхватили эту технологию, направив ресурсы на исследования своих оригинальных препаратов (и результаты не заставили себя долго ждать). Например, в начале 2025 года FDA приняло заявку на одобрение нового препарата под названием Плозасиран (от Arrowhead Pharmaceuticals), предназначенного для лечения семейной хиломикронемии — редкого генетического нарушения липидного обмена, характеризующегося повышенным уровнем триглицеридов в крови и связанным с этим высоким риском развития панкреатита и сердечнососудистых заболеваний. Данная болезнь может вызываться различными мутациями, но результатом их всегда является нарушение клиренса «переносчиков жиров» ─ хиломикронов. Это приводит к их накоплению в плазме крови, и, как следствие ─ к разбалансировке липидного обмена.
Плозасиран, ранее известный как ARO-APOC3, направлен на снижение выработки аполипопротеина C-III (APOC3), компонента богатых триглицеридами липопротеинов и ключевого регулятора их метаболизма. Этот белок, хоть напрямую и не способен увеличивать количества триглицеридов, влияет на их выведение, а потому опосредованно их повышает (особенно если в организме его много). Соответственно, его ингибирование, ─ наоборот, снизит триглицериды в крови, что и осуществляет Плозасиран. Клинические исследования показали выраженное снижение триглицеридов (на 80%) и существенное уменьшение риска развития острого панкреатита (на 83%) у пациентов, принимавших Плозасиран. При этом препарат в целом хорошо переносился. Очевидно, эти обнадеживающие данные ─ хорошая основа для дальнейшей разработки и коммерциализации препарата, что, по-видимому, осознали и в FDA: регулятор присвоил Плозасирану статус прорывной терапии (Breakthrough Therapy Designation), обеспечивающий ускоренное рассмотрение ведомством.
Еще один интересный препарат ─ Недосиран (Rivfloza), разработка компании Dicerna Pharmaceuticals, ныне часть Novo Nordisk. Это лекарство, как и упомянутый выше Лумасиран, используется для лечения ПГ1, но в отличие от него нацелено на ингибирование лактатдегидрогеназы (LDH) — одного из ключевых ферментов, участвующих в образовании оксалатов.
Недосиран получил одобрение от FDA в сентябре 2023 года, ознаменовав дополнительный прогресс в лечении ПГ1: теперь в этой области появилась новая стратегия ведения пациентов в возрасте от 9 лет и старше с относительно сохранной функцией почек. Одобрение было основано на данных клинических испытаний, продемонстрировавших эффективность и неплохой профиль безопасности препарата. В фазе 1 испытаний PHYOX1 среднее максимальное снижение уровня оксалатов в моче у пациентов составило 66%. Последующее исследование фазы 2 (PHYOX2) также достигло своей первичной конечной точки, продемонстрировав статистически значимое снижение выведения оксалатов с мочой в сравнении с плацебо. Все эти данные прокладывают дорогу для дальнейших исследований долгосрочной эффективности и безопасности этого и других подобных препаратов.
А вот например Silence Therapeutics, хотя и отстает пока в «гонке за одобрениями», но их Зерласиран, нацеленный на ингибирование липопротеина (а) [Lp(a)] — одного из ключевых факторов риска развития атеросклероза, — демонстрирует многообещающие результаты. Lp(a) повышен у 20% населения и обусловлен генетически, из-за чего с его негативным воздействием не вполне справляются традиционные методы профилактической терапии: прием статинов или ведение «правильного» образа жизни (включающего специальные диеты и регулярное выполнение физических упражнений) далеко не всегда помогают эффективно снижать концентрации Lp(a). При этом высокий его уровень напрямую коррелирует с повышенным риском развития атеросклеротических сердечнососудистых осложнений, что делает этот липопротеин одной из важнейших и нерешенных (пока еще) проблем кардиологии.
Зерласиран избирательно подавляет синтез Lp(a), приводя к значительному снижению его уровня — до 80% и более, что подтверждается в клинических испытаниях. Способ введения и достаточно редкий режим дозирования (всего несколько подкожных инъекций в год) способствуют приверженности пациентов к лечению. Данные клинических испытаний фазы II продемонстрировали, что при таком вот нечастом приеме препарат обладает потенциалом для обеспечения даже долгосрочного снижения уровней Lp(a).
Сейчас уже все с нетерпением ждут перехода этого многообещающего метода лечения в фазу III с перспективой дальнейшего одобрения; ведь учитывая распространенность повышенного Lp(a) и его вклада в смертность, Зерласиран также может стать одним из важнейших инструментов в борьбе с сердечнососудистыми заболеваниями уже в ближайшие годы .
Другой препарат, успешно борющийся с сердечнососудистыми заболеваниями — Инклисиран от Novartis. Это лекарство воздействует на весьма популярную в последнее время мишень — фермент PCSK9, ингибируя кодирующий его ген.
Вообще, появление Инклисирана (первоначально разработанного все той же компанией Alnylam) — важный прецедент в истории современной медицины: его успех обусловлен результатами масштабных клинических испытаний, продемонстрировавших способность эффективно снижать уровни ЛПНП, предотвращая развитие сердечнососудистых болезней. Препарат, первоначально одобренный в ЕС в 2020 году, вскоре был одобрен к применению и в Великобритании, затем в США (2021 год), после в России (в 2022 году под коммерческим наименованием Сибрава), а в Китае — в 2023 году. Эти решения были основаны на строгих научных доказательствах, полученных в исследованиях, входящих в многоцентровую международную программу ORION, которая продолжается и по сей день. Цель этой серии клинических исследований — выяснить, насколько может помочь Инклисиран больным с тяжелыми дислипидемиями , лечение которых более традиционными препаратами (такими как статины или Эзетимиб) оказалось недостаточно эффективным.
В частности, исследование ORION-3 показало, что Инклисиран способен значительно снижать концентрации ЛПНП даже у пациентов с тяжелыми проявлениями сердечнососудистых болезней или высокими факторами риска (например, наследственной предрасположенностью или метаболическими нарушениями, такими как диабет). После всего двух подкожных инъекций Инклисирана (по 300 мг каждая) в первый год было достигнуто устойчивое снижение ЛПНП примерно на 47,5%. Впоследствии средняя эффективность лечения также оставалась на высоком уровне, поддерживая общее снижение «плохого холестерина» на ≈45% в течение 2–4 лет наблюдений. Важно отметить, что такие серьезные изменения были достаточно безопасны: наблюдались лишь легкие нежелательные явления, не больше, чем в контрольной группе (в основном небольшие реакции в месте инъекций).
В дальнейшем Инклисиран исследовали еще многократно: клинических испытаний сейчас уже зарегистрировано более 90, а их данные в целом подтверждают более ранние результаты: наблюдается устойчивое снижение уровней ЛПНП с благоприятным профилем безопасности, что и делает этот препарат весьма ценным дополнением для пациентов с повышенным риском сердечнососудистых осложнений.
Больше о препаратах, основанных на молекулах РНК, читайте на нашем сайте!