«Миры мРНК»
Если во времена ковидной пандемии наилучшим образом проявляли себя мРНК-вакцины против этого вируса, то сейчас использование подобных препаратов позволяет эффективно бороться далеко не только с инфекциями, демонстрируя неплохие результаты в борьбе с одной из главных угроз здоровью человечества. Речь об онкологических болезнях, перманентно занимающих «непочетное» второе место в структуре смертности развитых стран (печальную пальму первенства тут не менее прочно удерживают сердечно-сосудистые заболевания). Далее мы обсудим пример профилактической вакцины против одной инфекции, и также несколько лечебных препаратов на основе мРНК-технологий.
Вакцины против рака
Рассмотрим меланому кожи ─ злокачественную опухоль, развивающуюся из меланоцитов: один из самых агрессивных и устойчивых к лечению видов рака. Традиционные методы борьбы с ней, такие как хирургия, химиотерапия и лучевая терапия, могут помочь далеко не всегда, демонстрируя лишь ограниченную эффективность, что становится «особенно заметно» на поздних стадиях заболевания. Выручают многих из таких больных иммунологические терапии, в особенности с применением чекпойнт-ингибиторов (например, Пембролизумаба); их использование позволило значительно улучшить прогноз и выживаемость пациентов с метастазами. Однако и эти препараты далеко не универсальны, несмотря на их вполне себе выдающуюся эффективность: известно о снижении риска смертности аж на 40% у пациентов с метастатической меланомой (надо сказать, что это замечательные показатели для прежде почти безнадежных больных).
Очевидно, потребность в действенном лечении здесь пока еще удовлетворена не полностью, но направление, в котором надо работать, как будто бы уже обозначено: иммунотерапия имеет множество способов воздействия на опухоль, и уже демонстрирует превосходные результаты. По всей видимости, именно так и подумали ученые, решив испытать еще одну иммунологическую стратегию: применить против рака неоантигенные РНК-вакцины.
Про ингибиторы контрольных точек мы рассказывали в статьях: «Хороший, плохой, злой, или Как разозлить лимфоциты и уничтожить опухоль»; «Иммунитет без тормозов: Нобелевская премия за антитела против рака (2018)».
Неоантигенными они называются потому, что для выработки иммунитета против рака используют собственно… неоантигены. Подвергаясь постоянным мутациям, опухоли биосинтезируют продукты видоизмененных этими мутациями генов, и вот они уже могут узнаваться клетками иммунной системы. Узнавание такое вполне закономерно должно приводить к уничтожению опухолевых клеток, но вот только загвоздка в том, что опухоли научились ускользать от иммунитета. Решить эту «маленькую» проблему собственно и призваны вакцины нового поколения: ведь продукты мутировавших генов вполне можно воспроизвести искусственно. Для этого достаточно «прочитать» (отсеквенировать) опухолевый геном, определить в нем мутантные последовательности, затем синтезировать их в форме РНК-цепочек и доставить в клетки человека инъекцией: в виде вакцины, содержащей кодирующие эти самые неоантигены транскрипты.
Попав в клетки, РНК-последовательности будут «взяты в оборот» машиной белкового синтеза, что приведет по итогу к их экспрессии (воспроизводству закодированных в них антигенов). Ну а последние «не оставят без внимания» уже клетки иммунной системы: на этой стадии механизм действия будет во многом схож с тем, как работают обычные вакцины. Познакомившись с антигенами, клеточные «бойцы иммунного фронта» будут искать и уничтожать уже их «владельцев» ─ клетки опухолей. (Все это лишь теория, а чуть ниже о том, как проявляют себя неоантигенные вакцины на практике: в клинических испытаниях.)
Поскольку молекулярно-генетическая гетерогенность опухолевых клеток крайне высока (за счет разнообразных мутаций), данная терапия должна быть персонализированной. То есть образцы опухолевой ткани для определения неоантигенов необходимо отбирать всякий раз для каждого нового пациента.
Наиболее примечательные разработки таких препаратов проводятся сейчас теми же компаниями, что когда-то мощно выстрелили с антиковидными вакцинами: это Moderna и BioNTech; а разрабатываемые ими терапии известны под кодовыми названиями mRNA-4157 и BNT111 (также BNT122), соответственно. Данные об изучении этих продвинутых лекарств представлены ниже.
Данные клинических испытаний
В исследовании KEYNOTE-942 фазы IIb оценивалась комбинация mRNA-4157 и Пембролизумаба в сравнении с применением только лишь Пембролизумаба у пациентов с полностью вырезанной (резецированной) меланомой. Результаты выявили, что безрецидивная выживаемость и выживаемость без метастазов в целом были выше в группе получавших вакцину, чем у пациентов, лечившихся только Пембролизумабом; при этом отношение рисков рецидива было меньше единицы (0,561), что говорит о значимом преимуществе такой терапии. Особо впечатлил тот факт, что риски возвращения опухолей в группе комбинированной терапии снижались почти вдвое в сравнении с группой монотерапии (22% против 40%), а 18-месячная выживаемость увеличивалась с 62% до 79%.
Стоит отметить, что и профили безопасности были сопоставимыми: нежелательные явления регистрировались с примерно одинаковой частотой в обеих испытуемых группах. Исследователи предполагают, что неоантигены из mRNA-4157 смогли усилить терапию ингибиторами контрольных точек за счет повышения степени активации иммунного Т-клеточного ответа.
В исследовании фазы I KEYNOTE-603 продолжили оценивать все ту же персонализированную терапию mRNA-4157 для пациентов с полностью резецированной меланомой II–IV стадий. Разница была лишь в том, что вакцина здесь уже использовалась не только в комбинации с Пембролизумабом, но и в качестве самостоятельного лечения. Исследование это в целом подтвердило результаты из KEYNOTE-942, показав аналогичные клинически важные преимущества и профили безопасности. Помимо «повторения пройденного», ученые изучили здесь и иммуногенность, отметив повышение уровня цитокинов, участвующих в развитии иммунитета, включая гамма-интерферон и фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), что еще раз говорило о стимуляции специфичных реакций Т-клеточного иммунитета.
Что касается BNT111, ─ это лечение сейчас оценивается в текущем исследовании фазы II, и по известным данным оно показало индукцию как CD4+, так и CD8+ Т-клеточного ответа у 78% пациентов с меланомой как отдельно, так и в комбинации с Цемиплимабом (это также ингибитор контрольных точек с похожим на Пембролизумаб механизмом действия). Кстати, другой кандидат от BioNTech ─ вакцина BNT122 ─ тоже продемонстрировала активацию неоантиген-специфических Т-клеточных ответов у 50% пациентов (но уже при лечении другого заболевания ─ протоковой аденокарциномы поджелудочной железы) в исследовании фазы I.
Все эти данные показывают, что такие вакцины обладают большим потенциалом: по-видимому, мРНК действительно умеет «обучать» иммунную систему распознавать рак для его последующего уничтожения. Если дальше будет демонстрироваться такая же эффективность, это даст повод для одобрения к применению; а значит и рекомендаций к использованию пациентами со сложным и/или запущенным течением заболеваний (и улучшению прогноза их лечения).
Одобренная вакцина от РСВ: многообещающая, но «неуспешная»
mRESVIA — новая мРНК-вакцина Moderna для профилактики заражения респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ) у взрослых. Вирус этот может провоцировать широкий спектр респираторных проблем: от легких инфекций верхних дыхательных путей (они наиболее распространены) до опасных для жизни инфекций нижних дыхательных путей. Младенцы младше шести месяцев в особой группе риска — они подвержены развитию серьезных (и даже смертельных) осложнений.
Вирус также вызывает тяжелые расстройства у пожилых людей и лиц с фоновыми хроническими заболеваниями . При этом вакцин, эффективно защищающих младенцев и пожилых людей от РСВ, совсем недавно еще не существовало; их пытались создать в 1960-х, но сделали только хуже — у вакцинированных заболевание протекало существенно хуже, двое детей умерло.
Механизм действия mRESVIA аналогичен используемому в вакцине Moderna от COVID-19, только здесь транскрипт кодирует уже гликопротеин F вируса РСВ, что и позволяет вызывать сильный иммунный ответ на РСВ-инфекцию. В клинических испытаниях эта вакцина показывала защитную эффективность около 80% в первичном анализе (через 3,7 месяца), что вообще-то выглядит многообещающе; однако уже через 18 месяцев этот показатель снизился лишь до 50%, что уже заметно хуже, чем у конкурентов — субъединичных вакцин Arexvy (GSK) и Abrysvo (Pfizer). Вакцина от GSK сохраняла стабильную эффективность через 23,3 месяца, демонстрируя 68% защиты, в то время как вакцина Pfizer обеспечивала защиту в 78% через 16,4 месяца.
mRESVIA имеет хороший профиль безопасности с умеренными нежелательными явлениями (боли в месте инъекции, утомляемость), но уже очевидно насколько сильно она проигрывает «конкурирующим фирмам». Основная проблема — собственно быстрое снижение иммунного ответа, что и делает ее менее привлекательной; особенно в условиях, когда GSK и Pfizer со своими вакцинами (вышедшими за год до mRESVIA) успели уже захватить значительную долю рынка.
Больше того, FDA одобрили mRESVIA только для лиц в возрасте от 60 лет и старше, в то время как конкуренты также изучают применение своих вакцин у беременных женщин (для защиты новорожденных). У Abrysvo уже есть хорошие данные по этому показанию, благодаря чему для этих целей ее успели одобрить для использования в Европе, Великобритании и США.
По итогу: несмотря на некоторую клиническую эффективность и одобрение, mRESVIA рискует так и остаться в тени доминирующих Arexvy и Abrysvo, что для Moderna, на фоне несомненного успеха ее вакцины против COVID-19, по видимому, обернется коммерческим провалом.
Не вакцинами едиными
мРНК-технологии могут не только «подстегивать» иммунитет, но и работать по сходному со способом действия классической генозаместительной терапии механизму: доставляя в клетку «чертежи» недостающих при заболевании белков. Например, ARCT-032 от Arcturus Therapeutics представляет собой препарат для лечения муковисцидоза ─ заболевания, при котором мутации в гене CFTR приводят к образованию густой слизи, нарушающей работу легких и поджелудочной железы. Происходит так потому, что функции белка CFTR заключаются в регуляции транспорта ионов и поддержании нормального состояния слизистых. Нарушение работы этого важного регулятора может приводить к закупорке бронхов, сопутствующим инфекциям, различным воспалениям и прогрессирующему повреждению легких вплоть до дыхательной недостаточности (это заболевание зачастую сокращает и продолжительность жизни). От последствий данной болезни во всем мире страдают порядка 105 тыс. человек; при этом около 15% из них не получают достаточную пользу от стандартных модуляторов работы CFTR (либо из-за наследственного отсутствия необходимого количества данного белка-регулятора, либо из-за непереносимости применяемых лекарств) .
О том, как разработка малых молекул-регуляторов функций CFTR когда-то смогла радикально улучшить прогноз и продолжительность жизни при муковисцидозе (а также подробности о патогенезе этой болезни) читайте в статье: «Муковисцидоз — первые надежды».
ARCT-032 — это ингаляционный мРНК-препарат, предназначенный для восстановления нормальной функции CFTR в клетках легких. Ингаляционный метод введения имеет ряд преимуществ: в отличие от многих методов генной терапии, он не требует инъекций. Такой инновационный подход может помочь тем пациентам с муковисцидозом, у которых другое лечение попросту не сработало.
FDA уже присвоило этому препарату статус орфанного. Экспрессия полностью рабочего гена CFTR способна восстанавливать активность кодируемого им белка, предотвращая развитие сопутствующих хронических заболеваний, что сможет значительно улучшать качество жизни пациентов (пока только в теории). Орфанный статус присваивается тем препаратам, которые разрабатываются для профилактики и лечения редких заболеваний, что предоставляет компаниям особые преимущества: эксклюзивность на рынке в течение семи лет после регистрации, право на налоговые льготы в течение клинических испытаний и некоторые другие «плюшки».
В то же время позитивные результаты исследований этого препарата показаны пока в основном в доклинических исследованиях (на животных: грызунах, хорьках и приматах), а вот насколько хорош будет ARCT-032 в текущем клиническом испытании фазы II и далее ─ пока под вопросом.
Кроме РНК-вакцин есть и другие не менее важные технологии. Вообще РНК-лекарства разнообразны настолько, насколько разнообразны и сами РНК. Больше об этом читайте на нашем сайте!