Почти половина человеческой ДНК состоит из повторяющихся последовательностей, известных как транспозоны (или мобильные элементы). Долгое время их считали «генетическим мусором» без полезной функции. Однако исследователи из Лондонского королевского колледжа (King’s College London) показали, что именно они могут стать уязвимым местом для лечения некоторых кровяных раков.
Работа опубликована в журнале «Blood» и сфокусирована на миелодиспластическом синдроме (MDS) и хроническом лимфолейкозе (CLL). Эти заболевания часто сопровождаются мутациями в генах ASXL1 и EZH2, которые отвечают за включение и выключение других генов. Когда их функция нарушена, клетки теряют контроль над ростом и начинают размножаться аномально.
Как это работает
Большинство противораковых препаратов блокируют активность «вредных» белков, которые образуются из мутировавших генов. Но в случае с ASXL1 и EZH2 белок может отсутствовать совсем — и тогда у лекарств просто нет цели для атаки.
Учёные обнаружили: в этих условиях транспозоны начинают работать слишком активно, повреждая ДНК самих раковых клеток. Это создает их слабое место.
Интересно, что известные препараты — ингибиторы PARP, которые уже применяются для лечения некоторых видов рака, — в этом случае действовали необычным образом. Вместо того чтобы «просто» блокировать починку ДНК, они вмешивались в процесс, связанный с транспозонами. Когда те начинали разрывать ДНК, PARP обычно защищал эти места, помогая клеткам выжить. Но блокировка PARP делала разрывы смертельными для раковых клеток.
Чтобы подтвердить этот механизм, учёные использовали ингибиторы обратной транскриптазы (препараты, препятствующие копированию транспозонов). И действительно — эффект PARP-ингибиторов исчезал, что доказывало: лекарства действуют через новый, ранее неизвестный путь.
Что это значит для пациентов
«Это открытие даёт надежду пациентам с трудноизлечимыми формами рака крови: мы можем использовать уже существующие препараты совершенно новым образом, превращая некогда ненужную ДНК в терапевтическую цель», — отметил руководитель исследования Чи Вай Эрик Со (Chi Wai Eric So) из Лондонского королевского колледжа (King’s College London).
Хотя работа сосредоточена на MDS и CLL, авторы считают, что подход может быть полезен и при других опухолях с аналогичными генетическими нарушениями. А значит, спектр применения PARP-ингибиторов в онкологии может расшириться.
Литература:
Bernd B. Zeisig et al, Transposable elements as novel therapeutic targets for PARPi-induced synthetic lethality in PcG-mutated blood cancer, Blood (2025). DOI: 10.1182/blood.2025028560