Распространенный вариант гена PICALM способствует накоплению амилоида в ткани мозга из-за сбоев в работе микроглии, которая в норме удаляет аберрантные белки и поддерживает нормальную работу нейронов.
Микроглия составляет около 10 % мозга и необходима для поддержания его здоровья и восстановления после повреждений. Именно эти иммунные клетки отвечают за элиминацию аберрантных белков и различных метаболитов. В норме активация микроглии происходит при любых признаках инфекции и метаболических нарушений, но у многих пожилых людей ее клетки часто перегружены липидами и не справляются со своими функциями. Так, дисфункциональная микроглия хуже расщепляет нерастворимые формы амилоида, что является фактором риска формирования амилоидных бляшек и развития болезни Альцгеймера (БА).
Недавно ученые выяснили, что одной из причин потери эффективности микроглии является распространенный вариант гена PICALM. Хотя этот вариант есть примерно у 70 % населения планеты, его наличие является третьим по значимости генетическим фактором риска развития БА. У носителей снижено количество белка PICALM, что приводит к повреждению лизосом, необходимых для разрушения «молекулярного мусора». Это приводит к формированию в цитоплазме липидных капель, которые вызывают серьезные сбои в работе клеток. Но этот процесс очень длителен, поэтому развивается постепенно и не у всех носителей рискового варианта. У счастливых обладателей другого варианта PICALM микроглия сохраняет работоспособность значительно дольше, что способствует снижению риска развития БА.
Несмотря на то, что ген PICALM играет лишь малую роль в развитии БА, и для развития заболевания необходимо сочетание множества негативных факторов, понимание взаимодействия различных молекулярных путей продвигает нас на пути к разработке эффективных методов профилактики, прогнозирования и лечения этого заболевания.
Источник: Kozlova A. et al. PICALM Alzheimer's risk allele causes aberrant lipid droplets in microglia. Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-09486-x