Рак предстательной железы

Рак предстательной железы (РПЖ) – злокачественная опухоль, происходящая из железистого эпителия альвеолярно-трубчатых структур преимущественно периферической зоны простаты и возникающая чаще у мужчин пожилого возраста.

Код по МКБ: С61. Злокачественное образование предстательной железы.

Возникновение РПЖ связывают с дисбалансом половых гормонов, повышением уровня андрогенов, что способствует накоплению генетических мутаций в ДНК клеток простаты с нарушением роста клеток, репликации и гибели клеток.

Развитию РПЖ предшествуют диспластические изменения эпителия, именуемые простатической интраэпителиальной неоплазией (ПИН).

Выделяют ПИН низкой степени (ПИН1) и ПИН высокой степени (ПИН 2 и ПИН3).

Нарастание признаков клеточной и структурной атипии, нарушение непрерывности базального слоя приводят к изменениям, которые обозначают как преинвазивный рак (cancer in situ).

Историческая справка

Опухоль простаты впервые описана в 1817 году английским хирургом Джорджем Лангстаффом.

В 1853 году хирург Джон Адамс описал первый подтвержденный случай РПЖ.

К 1893 году было описано только 50 случаев РПЖ, но в 19 веке увеличилось число операций на простате и РПЖ обнаруживался в 10% хирургических образцов, т.е заболевание оказалось довольно распространенным.

Промежностная простатэктомия была впервые выполнена в 1904 году Хью Х. Янгом.

В 1931 году стали применять трансуретральную резекцию предстательной железы.

В 1945 году Теренс Миллин описал метод позадилонной простатэктомии, а в 1983 году Патрик К. Уолш описал нервосберегающую простатэктомиию, сохраняющую эрекцию.

Первая лапароскопическая простатэктомия была выполнена в 1991 году Уильямом Шусслером.

Лучевая терапия РПЖ проводилась в начале 20 века с имплантацией радия в уретру или прямую кишку, в 1950-х годах стали проводить дистанционную лучевую терапию, которую с 1960-х годов стали сочетать с гормональной терапией.

В 1970-х годах Уиллет Уитмор предложил метод, при котором иглы с йодом-125 вводились непосредственно в простату, а в 1983 году Хенрик Х. Холм для этого применил трансректальный ультразвук .

В 1941 году Чарльз Б. Хаггинс и Кларенс В. Ходжес опубликовали исследования с использованием хирургической кастрации или перорального приема эстрогена для снижения уровня андрогенов и улучшения симптомов РПЖ, за что Хаггинс был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине 1966 года.

В 1970-х годах исследования Анджея В. Шалли привели к разработке агонистов ГнРГ, которые оказались эффективными при РПЖ, за что Шалли был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине 1977 года.

С 1990-х годов стали применять системную химиотерапию (митоксантрон), затем с 2015 года доцетаксел и т.д.

Эпидемиология РПЖ

РПЖ составляет 15-20% онкозаболеваний у мужчин и занимает 2-е место по встречаемости после бронхогенной карциномы легких, однако среди мужчин старше 60 лет выходит на 1-е место.

Заболеваемость РПЖ составляет 39-40 случаев на 100 000 мужчин в год, отличается в различных странах () и регионах и постоянно растет, что во многом связано с улучшением диагностики.

Частота РПЖ в РФ составляет около 136 случаев на 100 000 мужчин.

Наиболее высокие показатели заболеваемости отмечены в США, Канаде и в ряде стран Европы, причем в США заболеваемость у афроамериканцев на 60% выше, чем у белых.

Наименьшая заболеваемость РПЖ наблюдается в Китае, Японии и Юго-Восточной Азии.

По данным аутопсий в возрасте старше 50 лет частота выявления РПЖ составляет 30%.

Вероятность развития РПЖ зависит от возраста: в 50-55 лет она составляет 2%, в 70-75 лет – 8%, а после 85 лет – 24%.

Частота латентного РПЖ по данным аутопсий составляет 10-15% мужчин различного возраста, умерших от различных причин, а у лиц старше 75 лет эта цифра достигает 30-35%.

РПЖ занимает 2 место (9%) среди причин смерти от онкозаболеваний у мужчин.

Летальность, связанная непосредственно с РПЖ, составляет 26-30%, а на первом году с момента установления диагноза – 9%.

В 70-80% случаев РПЖ развивается в периферической зоне из железистой ткани, обычно на расстоянии 3-4 мм от капсулы, поэтому распространение на перипростатическое пространство обычно происходит через область верхушки, т.к. здесь капсула самая тонкая. Опухоли периферической зоны, как правило, состоят из маленьких округлых или неправильных по форме ацинусов и имеют инфильтративный характер роста.

В 5-10% случаев рак развивается из центральной зоны, но чаще поражение центральной зоны наблюдается за счет распространения рака из периферической зоны. Опухоли центральной зоны обладают схожей морфологией с опухолями периферической зоны, но отличаются высокой агрессивностью и в 25% случаев происходит инвазия семенных пузырьков за счет распространения по семяизвергающим протокам.

В 10-20% случаев рак развивается в транзиторной зоне. Для опухолей транзиторной зоны характерно наличие хорошо дифференцированных столбчатых клеток с прозрачной или бледно-розовой цитоплазмой, выстилающих железы.

Гистологическая классификация опухолей предстательной железы (ВОЗ,2016)

• Железистые опухоли: Ацинарная аденокарцинома (атрофическая, псевдогиперпластическая, микрокистозная, пенистоклеточная, муцинозная (коллоидная), перстневидно-клеточная, плеоформная гигантоклеточная, саркоматоидная); Простатическая интраэпителиальная неоплазия (PIN) высокой степени; Внутриротоковая карцинома; Протоковая карцинома (крибриформная, папиллярная, солидная); Уротелиальный рак; Плоскоклеточные опухоли (аденоплоскоклеточный рак; плоскоклеточный рак; Базально-клеточный рак.
• Нейроэндокринные опухоли: Аденокарцинома с нейроэндокринной дифференцировкой; Высокодифференцированная нейроэндокринная; Мелкоклеточный нейроэндокринный рак; Крупноклеточный нейроэндокринный рак.
• Мезенхимальные опухоли: Стромальная опухоль с неопределенным потенциалом злокачественности; Стромальная саркома; Лейомиосаркома; Рабдомиосаркома; Лейомиома; Ангиосаркома; Синовиальная саркома; Воспалительная миофибробластическая опухоль; Остеосаркома; Недифференцированная плеоформная саркома; Солитарная фиброзная опухоль; Злокачественная солитарная фиброзная опухоль; Гемангиома; Зернистоклеточная опухоль.
• Гематолимфогенные опухоли: Лимфома.
• Опухоли неясного происхождения: Цистаденома; Нефробластома; Рабдоидная опухоль; Герминогенные опухоли; Светлоклеточная карцинома; Меланома; Параганглиома; Нейробластома.
• Метастатические опухоли
• Опухоли семенных пузырьков: Эпителиальные опухоли (Аденокарцинома, Цистаденома); Смешанные эпителиально-стромальные опухоли (злокачественные, доброкачественные); Мезенхимальные опухоли (Лейомиосаркома, Ангиосаркома, Липосаркома, Злокачественная фиброзная гистиоцитома, Солитарная фиброзная опухоль, Гемангиоперицитома, Лейомиома); Разные опухоли (Хориокарцинома, Опухоль мужских придатков, происходящая из вольфова протока); Метастатические опухоли.

Морфологические особенности аденокарциномы предстательной железы

Наиболее распространенной злокачественной опухолью ПЖ является ацинарная аденокарцинома (около 95%), реже встречается уротелиальная карцинома (около 3%), протоковый РПЖ (около 1%), нейроэндокринный РПЖ (около 1,5%), переходно-клеточный рак и плоскоклеточный рак (около 0,5%). Микроскопически большинство аденокарцином ПЖ состоят из небольших ацинусов.

Наиболее распространенные морфологические признаки аденокарциномы ПЖ:

• Нарушение архитектоники желез - опухоль состоит из хаотично расположенных желез с вариабельным расстоянием между собой и разделенных хаотичными гладкомышечными волокнами; появляются мелкие, атипичные, округлые железы между большими доброкачественными железами; ацинусы маленьких или средних размеров с нерегулярными или удлиненными контурами; клетки в ацинусах имеют более четкий апикальный край без волнистости или неравномерности; в раковой строме нередко присутствует молодой коллаген, который выглядит слегка эозинофильным; может выявляться десмоплазия; потеря железистой дифференцировки, формирование криброзных структур, появление признаков распада и некрозов или полное отсутствие желез; при низкодифференцированном раке опухоль состоит из солидных тяжей, цепочек клеток или отдельных клеток.
• Крупные гиперхромные ядра клеток.
• Хорошо видимые увеличенные ядрышки.
• Наличие митотических фигур и апоптотических телец.
• Амфофильная цитоплазма - бледная, светло-розовая.
• Голубой муцин - кислый сульфатированный и несульфатированный муцин в железах.
• Наличие розового аморфного секрета и кристаллоидов в ацинусах.
• Однако, данные признаки не являются раково-специфичными и могут также встречаться при доброкачественных процессах, имитирующих рак.

Специфичные для аденокарциномы ПЖ морфологические признаки:

• Периневральная инвазия - является основным механизмом распространения рака вне ПЖ и присутствует в 17–38 % биопсий: разрыв или полная утрата периневрия, наличие ацинусов в периневральном пространстве или периферических нервах и отсутствие изменений в периневрии.
• Гломерулоидные структуры представляют собой железы с криброзной (решетчатой) пролиферацией, расположенные только с одного края железы, в результате чего она принимает вид клубочка почки.
• Коллагеновые микроузелки (муцинозная фиброплазия) встречаются нечасто (2–13 %) случаев аденокарциномы ПЖ – представляют собой субэпителиальные скопления фрагментированных лентовидных коллагеновых волокон, окруженных материалом базальной мембраны, внедряющиеся в ацинарный просвет.
• Утрата слоя базальных клеток по периферии ацинарных структур.

Особые морфологические варианты ацинарной карциномы

• Атрофическая ацинарная аденокарцинома - опухоль состоит из ацинусов, выстланных уплощенными клетками со скудной цитоплазмой, с наличием круглых и неправильной формы расширенных просветов.
• Псевдогиперпластическая ацинарная аденокарцинома - опухоль состоит из крупных атипичных желез с ветвлениями, папиллярными выростами и содержит corpora amylacea в просвете ацинусов в 20% случаев.
• Микрокистозная ацинарная аденокарцинома - микроскопически определяются расширенные злокачественные микрокистозные железы (в среднем в 10 раз крупнее, чем мелкие железы обычной аденокарциномы ПЖ).
• Ацинарная аденокарцинома из пенистых клеток - состоит из клеток с обильными микровакуолями в цитоплазме, которые оттесняют ядра к базальному полюсу клетки; в пенистых клетках определяются многочисленные внутрицитоплазматические везикулы и полирибосомы.
• Муцинозная (коллоидная) аденокарцинома - опухоль, в которой не менее 25% объема представлено скоплениями внеклеточного муцина (слизи); состоит из опухолевых клеточных гнезд и кластеров, которые сливаются в муцине.
• Перстневидноклеточная ацинарная аденокарцинома - опухоль состоит из перстневидных клеток, имеющих светлую прозрачную цитоплазму и смещенное к периферии уплощенное ядро.
• Плеоморфная гигантоклеточная ацинарная аденокарцинома - опухоль состоит из гигантских уродливых клеток с резко анаплазированными плеоморфными ядрами, смешанных с очагами типичной низкодифференцированной аденокарциномы.
• Саркоматоидная карцинома (карциносаркома) - опухоль с веретеноклеточной (мезенхимальной) дифференцировкой или смешанная со злокачественными мягкотканными элементами (лейомиосаркомой), которые часто возникают на фоне существующей аденокарциномы после лучевой или гормональной терапии (саркоматоидная карцинома с гетерологичными элементами).

Морфологические проявления неацинарных видов рака предстательной железы

• Внутрипротоковая (интрадуктальная) карцинома - интраацинарная и/или интрадуктальная неопластическая эпителиальная пролиферация с архитектурной и/или цитологической атипией, как правило, сочетающаяся с низкодифференцированной карциномой ПЖ.
• Протоковая аденокарцинома – встречается редко (0,4%), возникает из протоков простаты в виде полиповидной, папиллярной, крибриформной или кистозной массы и часто демонстрирует экзофитный рост в уретру, вызывая гематурию или обструктивные нарушения мочеиспускания.
• Уротелиальная карцинома – частота 1-4%; аналогична по строению раку мочевыводящих путей, однако чаще имеет низкую степень дифференцировки; обычно представляет собой синхронное или метахронное распространение опухоли мочевого пузыря и уретры, поражает периуретральные простатические протоки и ацинусы.
• Аденосквамозная карцинома - комбинация плоскоклеточного рака и типичной ацинарной карциномы.
• Плоскоклеточная карцинома - встречается редко; имеет плохой прогноз (средняя выживаемость составляет 1 год); может развиваться у пациентов, инфицированных Schistosoma haematobium; состоит из нерегулярных гнезд и тяжей злокачественных клеток с кератинизацией и плоскоклеточной дифференцировкой; характерны остеолитические метастазы в костях без повышения уровня ПСА; гормональная иерапия неэффективна.
• Базальноклеточная карцинома - макроскопически имеет вид белой и рыхлой ткани, иногда с микрокистами; локализуется в переходной зоне с вовлечением периферической зоны или без него; микроскопически состоит из гнезд или узелков разного размера, заключенных в десмопластическую или миксоидную строму.

Морфологические проявления нейроэндокринных опухолей предстательной железы

В группе нейроэндокринных опухолей ПЖ, т.е. опухолей с нейроэндокринной дифференциацией, выделяют аденокарциному с нейроэндокринной дифференцировкой, высокодифференцированную нейроэндокринную опухоль, мелкоклеточную нейроэндокринную карциному и крупноклеточную нейроэндокринную карциному.

• Ацинарная аденокарцинома с нейроэндокринной дифференцировкой характеризуется наличием в железах единичных или множественных клеток типа клеток Панета с эозинофильной цитоплазмой.
• Высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли ПЖ встречаются редко; диагноз ставится только при отсутствии сочетания с ацинарной аденокарциномой и при наличии ИГХ-подтверждения: положительная реакция 29 с маркерами НЭ-клеток (хромогранин А, синаптофизин, серотонин и др.), отрицательная - с PSA.
• Мелкоклеточная нейроэндокринная карцинома ПЖ встречается редко; протекает очень агрессивно (средняя выживаемость составляет 1 год); аналогична мелкоклеточному раку легкого; обычно сочетаются с типичной ацинарной аденокарциномой.
• Крупноклеточная нейроэндокринная карцинома ПЖ является необычным вариантом НЭ-карциномы, которая отличается от мелкоклеточной карциномы наличием предшествующей типичной аденокарциномы, по поводу которой проводилась гормональная терапия; опухоль часто сочетается с типичной аденокарциномой, дает быстрые метастазы и приводит к смерти пациентов.

Морфологические особенности РПЖ после андроген-депривации

Методы андрогенной депривации: методы кастрации (2-сторонняя орхэктомия, применение эстрогенов, агонисты и антагонисты ЛГРГ), применение стероидных и нестероидных антиандрогенов. Андроген-депривация приводит к характерным гистологическим изменениям ткани ПЖ, вызывая апоптоз с фрагментацией ДНК, появлением апоптотических тел и ингибированием роста клеток. В измененном эпителии выявляются инволюция и ацинарная атрофия, просветление цитоплазмы клеток, уменьшение ядер и ядрышек и конденсация хроматина. Неопухолевые железы характеризуются уменьшением диаметра, уплощением эпителия с потерей микропапиллярной архитектуры и наличием гиперплазии слоя базальных клеток. Раковые железы коллабируются и сжимаются. Раковые клетки имеют обильную прозрачную вакуолизированную цитоплазму и центрально расположенные пикнотичные гиперхромные ядра, затушеванные ядрышки. Более длительная андрогенная депривация еще больше уменьшает размер ядер. Часто в опухоли определяются сдавленные сливающиеся железы, однослойные цепочки и мелкие кластеры опухолевых клеток. Некроз и просветные кристаллоиды обычно отсутствуют. Сочетание нерегулярных клеточных кластеров и однослойных лент опухолевых клеток, цитоплазматического просветления и сморщенных гиперхромных ядер очень напоминает лобулярную карциному молочной железы.

Факторы риска РПЖ

• Возраст старше 50 лет.
• Наследственный анамнез и врожденная предрасположенность.
• Если у мужчины кто-то из ближайших родственников (отец или брат) болел РПЖ, вероятность заболевания вдвое выше, чем в популяции, а если болели двое родственников или более риск заболевания РПЖ возрастает в 5-11 раз.
• Расовая принадлежность – наибольшая заболеваемость наблюдается у представителей негроидной расы, наименьшая – у монголоидов.
• Дисбаланс половых гормонов, избыток факторов роста, инсулиноподобных веществ, лептина и низкий уровень витамина D.
• Сексуальная активность, связанная с риском заболевания папилломавирусной инфекцией.
• Курение, как источник кадмия.
• Чрезмерное употребление животных жиров, жареного мяса и продуктов с избыточным содержанием гетероциклических аминов.
• Диета с низким содержанием ликопина, антиоксидантов, фитоэстрогенов, витамина Е и селена.
• Артериальная гипертензия.
• Ожирение, как составляющий элемент метаболического синдрома может влиять на заболеваемость РПЖ, однако, есть данные о снижении риска заболевания.
• Различные экзогенные факторы и факторы внешней среды (ультрафиолетовое излучение, работа с кадмием и в резиновой промышленности).

Метастазирование РПЖ

Лимфогенное метастазирование (наиболее часто):

• Регионарные лимфоузлы – гипогастральные, обтураторные, внутренние и наружные подвздошные, крестцовые.
• Отдаленные лимфоузлы – общие подвздошные, паховые, подключичные, шейные.

Гематогенное метастазирование:

• Наиболее часто наблюдается гематогенное метатстазирование в кости (85-90%).
• Костные метастазы при РПЖ чаще имеют остеобластический характер.
• Наиболее часто поражаются кости позвоночника (57-59%) и таза (49%), реже бедренные кости (24%) и другие кости (3%).
• Реже наблюдается в порядке убывания частоты метастазирование в легкие, мочевой пузырь, печень, надпочечники, яички, крайне редко – в брюшину и другие органы.

Система дифференциации РПЖ Глисона

Для оценки гистологической дифференцировки РПЖ и оценки прогноза обычно используют систему градации, разработанную Дональдом Ф. Глисоном в 1966 году (D.F.Gleason) и затем претерпевшую несколько пересмотров (2005, 2012, 2014 гг.). Система Глисона была разработана для наиболее частого морфологического варианта злокачественных опухолей простаты - ацинарной аденокарциномы (для других вариантов опухолей система применима ограниченно или неприменима вообще). Данная классификация основана только на гистологической структуре опухоли - разнице в архитектонике ее железистых структур (ядерная атипия не учитывается). Система Глисона выделяет 5 степеней дифференцировки гистологических структур: 1степень - наиболее высокодифференцированная опухоль, 5 степень - наиболее низкодифференцированная опухоль. Железы аденокарциномы степеней Gleason 1-3 полностью сохраняют ацинарно-тубулярную структуру, при степени Gleason 4 ацинарно-тубулярная структура сохранена только частично, при степени Gleason 5 наблюдается полная потеря ацинарно-тубулярных структур.

Степени дифференциации по шкале Глисона

• Степень 1 (Gleason 1, G1): опухоль представляет собой ограниченный узел, состоящий из плотно расположенных, одинаковых по размеру и форме (от круглых до овальных), хорошо сформированных желез; железы опухоли не инфильтрируют окружающие ткани простаты и в отличие от нормальных желез не имеют слоя базальных клеток. Данный вариант РПЖ встречается редко и считается спорным, всегда требует выполнения иммуно-гистохимического исследования, по результатам которого патология с такой морфологией часто оказывается не раком, а атипической аденоматозной гиперплазией. В настоящее время градация Gleason 1 крайне редко используется для РПЖ.
• Степень 2 (Gleason 2, G2): опухоль представляет собой узел с размытым контуром, состоящий из мелких округлых желез, неоднородных по форме и размеру; наблюдается минимальная инфильтрация тканей простаты; железы опухоли менее тесно расположены, чем в Gleason 1. Данный вариант РПЖ встречается редко и обнаруживается в переходной зоне простаты. В настоящее время Gleason 2 не рекомендован для использования при биопсии ПЖ, т.к. в биопсийном материале данная архитектоника не может быть оценена в полном объеме и может вводить в заблуждение предположением о низкой агрессивности опухоли.

• Степень 3 (Gleason 3, G3): встречается наиболее часто; опухоль представлена более мелкими, чем Gleason 1 и 2, железами различной величины и формы; опухолевая инфильтрация выражена; всегда различим просвет между железами, где имеются соединительная ткань или гладкомышечные волокна; иногда встречаются криброзные структуры, напоминающие PIN высокой степени, но без слоя базальных клеток. Включение крибриформных (решетчатых) структур в Gleason 3 считалось спорным и в 2012 г. Международным обществом патологов принято решение о переносе их в Gleason 4.
• Степень 4 (Gleason 4, G4): опухоль представлена сливающимися между собой, плохо сформированными железами, которые не разделены стромой; часто встречаются криброзные железистые структуры правильной и неправильной формы; встречаются солидные пласты желез, состоящих из клеток с оптически светлой цитоплазмой; опухолевая инфильтрация выражена; опухоль имеет фестончатые края.
• Степень 5 (Gleason 5, G5): наиболее низкодифференцированная опухоль; железистая дифференцировка отсутствует, железы практически неразличимы; опухоль растет между волокнами стромы в виде солидных структур, тяжей клеток и разрозненных клеток, в том числе перстневидных; встречаются солидные криброзные или папиллярные структуры с центральным комедонекрозом.

Поскольку РПЖ представляет собой опухоль с неоднородной морфологической структурой и имеет разное строение в разных участках, принято выделять наиболее распространенную гистологическую градацию (первичный балл) и следующую по частоте встречаемости или самую худшую градацию дифференцировки (вторичный балл), если присутствуют два паттерна, которые описываются баллами от 1 до 5.

Правила составления суммы Глисона: по операционному материалу - самый распространённый компонент опухоли + второй по распространённости (занимающий более 5% объёма опухоли); по биопсийному материалу - самый распространённый компонент + самый худший компонент без учёта его объемной доли.

При сложении первичного и вторичного баллов получают сумму Глисона (суммарный индекс Глисона), величина которой колеблется от 2 баллов (1+1) до 10 баллов (5+5).

Если определяется только один паттерн, сумма рассчитывается простым его удвоением.

При наличии 3-х и более паттернов суммируются самый распространенный паттерн и паттерн с самым высоким баллом, вне зависимости от пропорции, которую он занимает.

Значения 7 и выше говорят о высокой вероятности инвазии капсулы простаты, семенных пузырьков и поражения лимфоузлов.

В 2014 году обществом уропатологов (International Society of Urological Pathology, ISUP) было предложено, наряду с традиционной гистопатологической градацией опухоли по шкале Gleason, указывать прогностические группы.

Предусмотрено пять прогностических групп, соответствующих определенной сумме по шкале Gleason.

ISUP рекомендует указывать прогностическую группу в гистологическом заключении после суммы баллов по Gleason, например, «7 баллов по Gleason (4+3, группа 3)».

Более точная стратификация клинически разнородной подгруппы РПЖ промежуточного риска позволяет проводить более индивидуализированное лечение.

Адаптация современной системы ISUP с разделением РПЖ с индексом Глисона 7 баллов на группу 2 (основной паттерн 3 балла) и группу 3 (основной паттерн 4 балла), вследствие их различного прогностического значения, усиливает разделение РПЖ промежуточного риска на рак низкого промежуточного риска (группа ISUP 2) и высокого промежуточного риска (группа ISUP 3).

Новые клинические данные поддерживают разделение РПЖ промежуточного риска на категории благоприятного и неблагоприятного прогноза.

Клиническая картина РПЖ

Как правило, на ранних стадиях РПЖ симптоматика отсутствует. При прогрессировании РПЖ возможны различные проявления:

• Симптомы инфравезикальной обструкции: ослабление и прерывистость струи мочи, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря, учащение мочеиспускания, императивные позывы к мочеиспусканию, стрессовое недержание мочи.
• Симптомы, связанные с местным прогрессировании опухоли: гемоспермия, гематурия, недержание мочи, эректильная дисфункция, боль в надлобковой области и промежности и т.д.
• Симптомы связанные с отдаленными метастазами: боль в костях, боль в пояснице (при обструкции мочеточника), патологические переломы костей, отеки нижних конечностей (при лимфостазе), слабость в ногах и параплегия (при компрессии спинного мозга), потеря массы тела, анемия, уремия, кахексия и т.д.

Диагностика РПЖ

• Выяснение жалоб, сбор анамнеза, оценка симптоматики с использованием Международной шкалы симптомов IPSS/QOL.
• Пальцевое ректальное исследование (ПРИ) – приводит к выявлению РПЖ только у 15-20% больных в зависимости от опыта врача.
• Определение уровня простатоспецифического антигена (ПСА) в сыворотке крови.
• В 15-44 случаях РПЖ наблюдаются нормальныезначения ПСА (ниже 4 нг/мл)
• ТРУЗИ предстательной железы, определение объема остаточной мочи – чувствительность в диагностике РПЖ невысокая, составляя до 40-60%.
• Магнитно-резонансная томография (МРТ) с контрастным усилением – наиболее информативный метод; компьютерная томография (КТ); позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ/КТ).
• Биопсия предстательной железы.
• Обследование с целью выявления вторичных депозитов РПЖ (УЗИ органов брюшной полости, рентгенография легких, остеосцинтиграфия и т.д.).
• Лапароскопическая тазовая лимфаденэктомия для выявления регионарных метастазов.
• Определение простатической кислой фосфатазы в семенной жидкости (ПКФ) – её повышение является косвенным признаком метастатического поражения скелета и выявляется у 70% больных с генерализацией процесса.
• Прочие методы обследования: клинический анализ крови и мочи, оценка функции почек, экскреторная урография, урофлоуметрия и др.

Простатоспецифический антиген (ПСА, PSA, Prostate specific antigen)

ПСА, также известный как гамма-семинопротеин или калликреин-3 (KLK3), антиген P-30, представляет собой гликопротеиновый фермент из семейства калликреинов (hK3), кодируемый у человека геном KLK3, с молекулярной массой 34 кДа и с протеолитической химиотрипсиноподобной ферментативной активностью. ПСА является членом семейства пептидаз, связанных с калликреином, и секретируется клетками железистого эпителия предстательной железы у мужчин и парауретральных желез у женщин. Основная функция ПСА состоит в разжижении эякулята и растворению цервикальной слизи, позволяя сперматозоидам проникать в матку. Термин «простатоспецифический антиген» не является правильным, поскольку антиген не специфичен только для простаты и был обнаружен в других жидкостях и тканях организма, в т.ч. у женщин в сыворотке крови, грудном молоке, околоплодных водах, слюне и моче. ПСА считается онкомаркером для выявления рака простаты (РПЖ), т.к. уровень ПСА при РПЖ повышается.

История изучения ПСА

R. Flocks и соавт. первыми в 1960 г. идентифицировали антигены, специфичные для ткани простаты человека. В 1966 г. M. Hara и соавт. в научном центре судебной медицины в Японии описали антиген человеческой спермы γ-seminoprotein, который, как оказалось позже, соответствует ПСА. Термин «простатоспецифический антиген» предложил в 1970 г. R. Ablin, изучавший антигенные свойства нормальной, доброкачественной и злокачественной тканей простаты. Далее в 1978 г. судмедэксперт G. Sensabaugh идентифицировал белок P30 (который также оказался ПСА), позиционируя его как маркер, пригодный для доказательства изнасилования. Впервые ПСА был выделен M.C. Wang с соавторами в 1979 году из экстракта простаты. В 1980 г. L. Papsidero и соавт., используя антитела к ПСА, выявили его высокие концентрации в сыворотке крови у мужчин с метастатическим РПЖ. Кроме того, показано, что ПСА из ткани ПЖ имеет молекулярную массу 34 кДа, а в сыворотке 96 кДа. Позднее было установлено, что эта разница обусловлена тем, что большая часть ПСА в сыворотке крови находится в связанном с белками комплексе. В 1987 г. T. Stamey и соавт. показали, что уровни ПСА в сыворотке крови больных коррелируют со стадией РПЖ и пропорциональны объему опухолевых масс. ПСА снижался до неопределяемых концентраций в сыворотке крови после радикальной простатэктомии; период его полураспада в организме не превышал 2 сут. В итоге ПСА был заявлен как опухолевый маркер, который «работает» эффективнее, чем широко используемая в то время простатическая кислая фосфатаза. T. Stamey и соавт. предложили использовать ПСА для мониторинга эффективности лучевой терапии РПЖ и для выявления рецидива заболевания. В 1980 г. L. Papsidero и соавт. разработали технологичную иммуноферментную тест-систему для определения сывороточного ПСА.

В организме человека ПСА существует в следующих формах:

• Свободный ПСА (свПСА, free-PSA, f-PSA)
• Связанный ПСА (комплексный ПСА, c-PSA)
• Общий ПСА (оПСА, total-PSA, t-PSA) – это сумма концентраций свободного ПСА и связанного ПСА.

Связанный ПСА (комплексный ПСА, c-PSA)

Является неактивной формой общего ПСА и составляет до 65-95% общего ПСА. Выделяют 2 варианта связанного ПСА:

• Связанный с α1-антихимотрипсином (ПСА-АХТ) – составляет основную часть связанного ПСА и до 60-95% общего ПСА.
• Связанный с α2-макроглобулином (ПСА-α2М) – составляет незначительная часть связанного ПСА и до 1-2% общего ПСА.

Свободный ПСА (свПСА, free-PSA, f-PSA)

Является активной формой общего ПСА, составляет до 5-30% общего ПСА и представлен следующими изоформами:

• Доброкачественная изоформа ПСА (дПСА, BPSA – 21-28%), ассоциированная с ДГПЖ, концентрируется в переходных зонах простаты;
• Интактная изоформа ПСА (инПСА, iPSA, intact PSA – 29-33%) - наименее активная;
• Пробелок-предшественник ПСА (проПСА, proPSA – 39-50%), ассоциированный с раком простаты, концентрируется в её периферической зоне. Нативная форма проПСА содержит пролидерный пептид, состоящий из 7 аминокислотных остатков ([-7]проПСА). Также имеются формы проПСА с укороченными пролидерными пептидами из 5 аминокислот ([-5]проПСА – 17%), 4 аминокислот ([-4]проПСА – 10%) и 2 аминокислот ([-2]проПСА – 6%).

Определяют концентрацию в сыворотке крови свободного ПСА (свПСА) и общего ПСА (оПСА).

Нормальным уровнем общего ПСА ранее считалась концентрация менее 4 нг/мл, однако в 2006 году на основании результатов крупного исследования было доказано, что этот уровень не является адекватным, и были введены возрастные нормы оПСА.

В настоящее время средним нормальным уровнем оПСА считается 2,5 нг/мл.

Уровень оПСА зависит от возраста и объема предстательной железы и имеет тенденцию к повышению с возрастом и с увеличением объема.

Возрастные нормы оПСА: в возрасте 40-49 лет – 0-2,5 нг/мл, 50-59 лет – 0-3,5 нг/мл, 60-69 лет – 0-4,5 нг/мл, 70-79 лет – 0-6,5 нг/мл.

Уровень оПСА зависит от сопутствующих заболеваний (простатит, ДГПЖ), а также от степени дифференцировки РПЖ.

Терапия финастеридом при ДГПЖ приводит к снижению концентрации оПСА, при этом нормальным следует считать уровень 2 нг/мл.

При повышении уровня оПСА более 2,5 нг/мл рекомендуется проведения детального обследования (ПРИ, ТРУЗИ, биопсия простаты).

Риск рака простаты прогрессивно увеличивается с повышением уровня общего ПСА, хотя даже нормальный уровень не дает абсолютной гарантии отсутствия рака.

В одном из исследований у 13,2% мужчин в возрасте 50-66 лет при уровне оПСА 3-4 нг/мл при биопсии был выявлен клинически значимый РПЖ.

Уровень общего ПСА от 4 до 10 нг/мл считается подозрительной «серой» зоной.

При уровне оПСА 2,5-10 нг/мл риск РПЖ составляет 25%.

При уровне оПСА >10 нг/мл наиболее вероятен РПЖ.

При оПСА >10 нг/мл риск экстрапростатического распространения рака в 2 раза выше, чем при оПСА <10 нг/мл.

У 20% мужчин с уровнем оПСА >20 нг/мл и у 75% с уровнем >50 нг/мл присутствует поражение регионарных тазовых лимфоузлов.

Уровень оПСА >50 нг/мл ассоциирован с высоким риском диссеминированного процесса, а оПСА >100 нг/мл всегда указывает на отдаленные метастазы.

Соотношение свободного и общего ПСА. В случае повышения уровня общего ПСА определяют соотношение уровней свободного ПСА к общему ПСА (свПСА/оПСА, free/total-PSA, f/t-PSA, %fPSA).

Формула: f/t-PSA=(fPSA ng/ml / t-PSA ng/ml) х 100%

Референсными значениями f/t-PSA считается 25-100%.

При значении этого соотношения ниже 15% требуется биопсия предстательной железы. Если этот показатель выше 15%, необходимо наблюдение и повторное обследование через 6 месяцев.

Считается, что при уровне общего ПСА 4-10 нг/мл и отрицательном результате ПРИ (пальцевого ректального исследования) значение f/t-PSA<10% говорит о высоком риске РПЖ, а значение f/t-PSA>25% говорит о низком риске РПЖ.

Значение f/t-PSA <0,1% характерно для РПЖ.

Кроме определения общего ПСА и свободного ПСА, а также их соотношения, определяют плотность ПСА, должный уровень ПСА и скорость прироста ПСА в год.

Плотность PSA (ПСА-D, PSA density, PSAD) – отношение уровня общего ПСА к объему простаты (в см³), определенному при ТРУЗИ.

PSAD = PSA/Объем простаты.

При повышении PSAD риск развития рака простаты увеличивается.

Для РПЖ характерна PSAD>0,15 нг/мл/см3.

При PSAD 0,1-0,15 нг/мл/см3 риск РПЖ – 15%.

При PSAD более 0,15 нг/мл/см3 риск РПЖ – 60% - показана биопсия.

Плотность переходных зон - отношение уровня общего ПСА к объёму переходных зон вычисленному по данным ТРУЗИ.

Для РПЖ характерна плотность переходных зон >0,35 нг/мл/см3.

Должный уровень общего PSA (PPSA) = Объем простаты х 0,12 (или Объем простаты х 0,078).

Скорость нарастания общего PSA (ПСА-V, PSA velosity, PSAV) – абсолютный ежегодный прирост ПСА (нг/мл/год) - в норме PSAV не должен превышать 0,75 нг/мл/год.

Показатель имеет прогностическую ценность у пациентов, которым проводилось лечение по поводу РПЖ

Время удвоения ПСА (ВУПСА, PSA doubling time, PSADT) – выражает экспоненциальное повышение уровня ПСА в крови с течением времени, отражает относительные изменения, используется для прогнозирования у пациентов после проведенного лечения по поводу РПЖ, для отбора кандидатов в группу активного наблюдения, а также для определения необходимости начала лечения пациентов, выбравших наблюдение.

Расчет PSADT проводят в соответствии с рекомендациями Memorial Sloan-Kettering Cancer специального калькулятора (PSA Doubling Time Calculator) по формуле:

PSADT = ln2(t2t1)/{ln[ПСАt2] – ln[ПСАt1]}, где t1 и t2 – два последовательных момента времени, в которые определялись показатели ПСА.

С каждым годом появляется все больше новых онкомаркеров РПЖ и к наиболее многообещающим и изученным относятся:

• [-2]proPSA (незрелая форма ПСА или предшественник).
• PSCA (антиген простатических стволовых клеток).
• PSP 94 (секретируемый белок ПЖ 94).
• ECPA и ECPA-2 (ранние антигены РПЖ).
• uPA/uPAR (рецепторы активатора плазминогена урокиназы).
• GSTP1 (глутатион-S-трансфераза Р1).
• TMPRESS2: ERG (химерный белок, образующийся при хромосомной мутации со слиянием генов TMPRESS2 и ERG).
• РСА3 (Prostate Cancer Antigen 3, простатический раковый антиген 3) - некодирующая белок микроРНК, которую определяют в осадке мочи после пальцевого ректального массажа простаты; в настоящее время доступен коммерческий тест Progensa.

В 1997 г. S. Mikolajczyk и соавт. впервые описали пробелок-предшественник ПСА - проПСА (проПСА, proPSA, Proenzyme PSA), который выявляется как одна из фракций свободного ПСА (свПСА).

Была описана клиническая значимость определения суммарной концентрации форм проПСА, и представлен расчетный показатель %проПСА, рассчитываемый по формуле: %проПСА = (([-2], [-4], [-5] и [-7]проПСА)/свПСА)∙100%.

Одной из изоформ проПСА является -2проПСА (p2ПСА, Isoform p2PSA, Truncated [-2]pPSA), укороченная изоформа из 2 аминокислот.

Изоформа -2проПСА имеет наибольшее клиническое значение, поскольку концентрируется в периферической зоне предстательной железы, где обычно развиваются самые агрессивные формы РПЖ.

Изоформа -2проПСА является новым более точным и специфичным онкомаркером РПЖ в сравнении с общим ПСА, поэтому в последнее время было предложено определять долю

-2проПСА в свободном ПСА, повышение которой с наибольшей информативностью и специфичностью говорит о РПЖ.

Референсных значений -2проПСА не предоставляется, поскольку уровень -2проПСА подлежит клинической интерпретации лишь в составе «Индекса здоровья простаты», разработанного для диапазона общего ПСА от 2,5 до 10 нг/мл.

Индекс здоровья простаты (ИЗП, Prostate Health Index, PHI)

Использование Индекса Здоровья Простаты (PHI) рекомендовано для оценки риска РПЖ, а также для уменьшения количества нецелесообразных биопсий простаты для пациентов с уровнем ПСА в «серой» зоне.

При расчете PHI принимаются во внимание три показателя: -2проПСА, оПСА и свПСА.

При РПЖ процент содержания свПСА в оПСА снижается, а доля проПСА в свПСА растет.

Формула расчета индекса здоровья простаты (рассчитывается автоматически иммунохимическими анализаторами Access/DxI Beckman Coulter):

PHI = ([-2]proPSA pg/ml / fPSA ng/ml) х √tPSA ng/ml.

Референсное значение PHI: 0-21.

Существует прямая зависимость между значением PHI и риском РПЖ: вероятность РПЖ при PHI менее 25 составляет 11%, а при PHI более 55 составляет 52%.

При уровне общего ПСА 2-10 нг/мл значение PHI<21 говорит о низком риске РПЖ (1,9-16,1%), значение PHI=21-40 - о среднем риске РПЖ (17,3-24,6%), а значение PHI>40 – о высоком риске РПЖ (36,0-52,9%).

Помимо индекса здоровья простаты PHI на основе нового маркера -2проПСА разработан показатель %[-2]proPSA (B.V. Le и соавт., 2010): %[-2]proPSA=([-2]proPSA pg/ml / (fPSA ng/ml × 1,000)) × 100%, который наряду с PHI используется в качестве прогностического фактора при раннем выявлении РПЖ.

Биопсия предстательной железы

Наиболее часто проводится трансректальная мультифокальная биопсия под ультразвуковым контролем (ТРУЗИ) с помощью специальной автоматической иглы 18G, которая позволяет забирать столбик ткани длиной 15-20 мм.

Также используется трансперинеальная (чреспромежностная) методика.

Основной принцип – системное выполнение биопсии, т.е столбики ткани берут не только из подозрительных участков, но и равномерно из всей периферической зоны простаты.

По порядку назначения биопсия простаты может быть первичной и повторной.

Доступ может быть трансректальный или трансперинеальный.

Биопсия может проводиться под контролем пальца, под контролем ТРУЗИ или с 2005года под контролем МРТ (когнитивная МРТ/ТРУЗИ fusion-биопсия, программно-управляемая МРТ/ТРУЗИ fusion-биопсия, прямая МР-направленная биопсия, mpMRI).

По количеству биопсийных точек биопсия может быть: секстантная - 6 столбиков ткани (по 3 из каждой доли); расширенная – 8-18 столбиков (по 4-9 из каждой доли); сатурационная – более 24 столбиков (более 12 из каждой доли).

Биопсия может быть: системная - из различных зон предстательной железы; таргетная - непосредственно из выявленных патологических очагов.

В настоящее время существует тенденция к увеличению количества биоптатов, что имеет своё преимущество, особенно при ПСА менее 10 нг/мл и объеме простаты более 50 см³.

Биопсию семенных пузырьков выполняют при ПСА выше 20 нг/мл, локализации опухоли в базальных отделах простаты и ультразвуковых признаках инвазии.

Для оценки риска РПЖ, а также для уменьшения количества нецелесообразных биопсий простаты рекомендовано использование Индекса Здоровья Простаты (ИЗП, PHI), референсными значениями которого считается интервал 0-21.

Показания к биопсии простаты:

• Повышение уровня общего ПСА выше возрастной нормы и более 10 нг/мл (пороговым считают значение 4 нг/мл, а для мужчин моложе 50 лет – 2,5 нг/мл; «серой» зоной считают уровень от 4 нг/мл до 10 нг/мл).
• Соотношение свПСА/оПСА ниже 15%.
• Плотность ПСА >0,15 нг/мл/см3.
• Повышение Индекса Здоровья Простаты PHI> 40, говорящее о высоком риске РПЖ.
• Уплотнение, выявляемое в простате при пальцевом ректальном исследовании.
• Очаговые образования в простате, выявляемые при ТРУЗИ, КТ, МРТ.
• Необходимость уточнения стадии заболевания и определения метода лечения при подтвержденном РПЖ при отсутствии адекватных данных, а также во время наблюдения после радикального лечения при подозрении на рецидив заболевания.

Противопоказания к биопсии простаты: обострение геморроя, проктит, тяжелое общее состояние пациента, обострение сопутствующих заболеваний, лихорадка, прием антикоагулянтов.

При оценке полученного биопсийного материала учитывается не только присутствие аденокарциномы простаты, но и распространенность поражения (одна или обе доли железы, количество столбиков с опухолью и локализация в пределах доли, частота выявления опухолевой ткани или её протяженность в каждом столбике), степень дифференцировки опухоли по шкале Глиссона, вовлеченность капсулы железы, сосудистую и периневральную инвазию, а также простатическую интраэпителиальную неоплазию, особенно высокой степени, которую считают предраковым состоянием.

Поскольку отсутствие в полученных биоптатах ткани раковых клеток не служит гарантией отсутствия РПЖ, иногда требуются повторные биопсии через 3-6 месяцев после первой не только со взятием столбиков ткани из периферической зоны простаты, но и из транзиторной зоны.

Показания к повторной биопсии:

• Выявленная при первичной биопсии в 3-х и более биоптатах простатическая интраэпителиальная неоплазия высокой степени.
• Тенденция к повышению уровня ПСА у пациента с отрицательной первичной биопсией, ежегодный прирост ПСА более 0,75 нг/мл/год.
• Выявление у пациента с отрицательной первичной биопсией ранее не определяемых при ПРИ и/или ТРУЗИ изменений.
• Подозрение в нерадикальности лучевой терапии в процессе наблюдения пациента.
• Отсутствие информации об опухоли после первичной биопсии.

Осложнения биопсии: макрогематурия, гемоспермия, ректальное кровотечение, вегетососудистые реакции, лихорадка, острая задержка мочеиспускания, повреждения мочевого пузыря, повреждения уретры и др.

Лечение РПЖ

Отсроченное лечение (выжидательная тактика/активное наблюдение)

При локализованном РПЖ перед радикальным лечением оценивается ожидаемая продолжительность жизни, а также сопутствующие заболевания, поскольку в ряде случаев радикальное лечение не принесет пользы.

Чтобы избежать избыточного лечения при локализованном РПЖ и минимизировать осложнения, связанные с лечением, без ухудшения выживаемости при ожидаемой продолжительности жизни <10 лет и при наличии противопоказаний к радикальному лечению принята выжидательная тактика.

Таких пациентов наблюдают до развития местного или системного прогрессирования с появлением клинических симптомов, после чего назначается паллиативное лечение для поддержания качества жизни.

При ожидаемой продолжительности жизни > 10 лет и РПЖ низкого риска при определенных критериях отбора (наличие <2-3 положительных биоптатов с протяженностью рака <50% в каждом из них, клиническая стадия Т1с или Т2а, уровень ПСА <10 нг/мл и плотность ПСА <0,15 нг/мл/см³) показано активное наблюдение (активный мониторинг) с контролем ПСА, ТРУЗИ, МРТ, биопсии.

В этом случае пациент находится под пристальным наблюдением в рамках структурированной программы, и лечение проводится при достижении заранее установленных критериев прогрессирования (время удвоения ПСА с пороговым значением от 2 до 4 лет; повышение суммы Глисона >7 при систематическом проведении последующих биопсий, проведенных с интервалом 1–4 года).

Радикальная простатэктомия (РПЭ)

Цель выполнения РПЭ – удаление опухоли с сохранением механизма удержания мочи и, если это возможно, эректильной функции.

Операция включает удаление всей предстательной железы с интактной капсулой и семенными пузырьками с последующим созданием пузырно-уретрального анастомоза.

Впервые РПЭ выполнил в 1904 года американский хирург Хью Хэмптон Янг.

РПЭ можно выполнить открытым, лапароскопическим или робот-ассистированным методом.

При открытой РПЭ используют позидилонный и промежностный оперативные доступы, при лапароскопической РПЭ - трансперитонеальный и экстраперитонеальный доступы.

При риске поражения тазовых лимфоузлов проводится тазовая лимфодиссекция – удаление лимфоузлов по ходу наружной подвздошной артерии и вены, в запирательной ямке и т.д.

Рекомендуется выполнять нервосберегающую РПЭ у пациентов с локализованным РПЖ с низким риском экстракапсулярной инвазии опухоли и сохранной эректильной функцией.

Показания к радикальной простатэктомии:

• Локализованный РПЖ низкого и промежуточного риска при ожидаемой продолжительности жизни >15 лет; местнораспространенный РПЖ Т3а-Т3b при ожидаемой продолжительности жизни >10 лет.
• Ограниченная экстракапсулярная инвазия.
• Отсутствие множественных метастазов в лимфоузлах и отдаленных метастазов.
• Степень дифференцировки по шкале Глисона – 6-8.
• Уровень ПСА <50 нг/мл.

Противопоказания к радикальной простатэктомии:

• Случаи, когда РПЭ не улучшит выживаемость по сравнению с консервативным лечением: при ожидаемой продолжительности жизни <10 лет; опухоли Т1а при ожидаемой продолжительности жизни <15 лет или степени дифференцировки <7 баллов по шкале Глисона.
• Низкая вероятность излечения: при опухоли Т3а с обширной экстракапсулярной экстензией, дифференцировкой >8 баллов по Глисону или уровнем ПСА >20 нг/мл (относительное противопоказание); при уровне ПСА >50 нг/мл; при любой опухоли с N1 и М1.

Тазовая лимфаденэктомия (ТЛАЭ)

Рекомендуется выполнять расширенную ТЛАЭ при проведении РПЭ при риске метастатического поражения лимфоузлов >5 %.

ТЛАЭ является наиболее точным методом оценки состояния тазовых лимфоузлов у пациентов с РПЖ.

По объему выполняемой лимфодиссекции выделяют 3 основных вида ТЛАЭ: ограниченная, стандартная и расширенная.

При выполнении стандартной ТЛАЭ удаляют жировую клетчатку с ЛУ между наружной и внутренней подвздошными артериями от уровня бифуркации общей подвздошной артерии до артерии, огибающей лонную кость (куперовой связки).

Латеральной границей лимфодиссекции при этом является медиальный край наружной подвздошной артерии, медиальной – обтураторный нерв, задней – запирательная мышца.

Во время стандартной лимфаденэктомии удаляют обтураторные и наружные подвздошные лимфоузлы.

При ограниченной ТЛАЭ удаляют только лимфоузлы запирательной группы.

Расширенная ТЛАЭ подразумевает дополнительное удаление клетчатки с лимфатическими узлами по ходу внутренних и общих подвздошных сосудов.

В последнее время для уточняющей диагностики лимфогенных метастазов в внедрена методика оценки сторожевых лимфоузлов (СЛУ), в основе чего лежит применение радиоизотопной лимфосцинтиграфии, при которой используют лимфотропный радиофармпрепарат (РФП).

Основной целью ТЛАЭ с определением СЛУ является обнаружение и удаление всех СЛУ, в том числе расположенных и вне границ стандартной ТЛАЭ.

Лучевая терапия

По способу подведения ионизирующего излучения к опухоли применяется:

• Дистанционная лучевая терапия (наиболее часто);
• Контактная (внутритканевая) лучевая терапия (брахитерапия);
• Сочетанная лучевая терапия (сочетание дистанционной лучевой терапии и брахитерапии).

При распространенных формах РПЖ с целью улучшения качества жизни (уменьшение дизурии, болевого синдрома, гематурии) и максимально возможного воздействия на опухоль может проводиться паллиативная лучевая терапия, а для уменьшения или купирования болей при метастатическом поражении скелета - симптоматическая лучевая терапия.

Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ)

По виду ионизирующего излучения чаще применяют фотонную (квантовую) ДЛТ (варианты: стандартная (2D, конвенциальная), конформная (3D), лучевая терапия с модуляцией интенсивности), реже - корпускулярная ДЛТ (протонная (высокоэнергетические протоны), нейтронная (быстрые нейтроны)).

Показания к ДЛТ:

• Локализованный РПЖ Т1а-Т2сN0M0.
• Местнораспространенный РПЖ Т3-Т4N0M0 (в сочетании с гормональной терапией).

Противопоказания к ДЛТ:

• Абсолютные - наличие сопутствующих инфекционно-воспалительных заболеваний мочеполовой системы, кишечника, свищей; ожирение IV степени; предшествующее облучение области малого таза; постоянный уретральный катетер; сопутствующие соматические заболевания в стадии декомпенсации; психические расстройства; кахексия.
• Относительные - сниженная ёмкость мочевого пузыря; хроническая диарея; инфравезикальная обструкция, требующая надлобковой цистостомии; язвенный колит в стадии ремиссии.

На фоне ДЛТ и после неё часто развиваются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (лучевой проктит, диарея, ректальное кровотечение) и мочевыделительной системы (дизурия, учащенное мочеиспускание, задержка мочи, гематурия).

Брахитерапия (интерстициальная (внутритканевая) лучевая терапия)

Это вариант лучевой терапии, когда непосредственно в предстательную железу вводят радиоактивные источники.

Существуют методики низкодозной (постоянной, низкомощностной) и высокодозной (временной, высокомощностной) брахитерапии.

При низкодозной брахитерапии производится имплантация постоянных радиоактивных титановых микрокапсул в предстательную железу. Используется изотоп I-125 (чаще всего), Pd-103 или Cs-131. Доза облучения подводится в течение нескольких недель или месяцев. Острые осложнения проходят в течение нескольких месяцев. Существует проблема лучевой безопасности для пациента и персонала.

Показания к низкодозной брахитерапии:

• Уровень ПСА ≤10 нг/мл;
• Сумма баллов по Глисону 6 (3 + 3) либо 7 (3 + 4) менее 33 % биоптатов;
• Клиническая стадия Т1c–Т2аN0M0;
• Объем предстательной железы ≤50 cм³.

Противопоказания к низкодозной брахитерапии:

• Абсолютные: наличие метастазов; ожидаемая продолжительность жизни менее 5 лет.
• Относительные: наличие простатита; большой объем предстательной железы; заболевания прямой кишки (язвенный колит, проктит и т.д.); возраст пациента; выраженные дизурические явления (высокий балл по шкале IPSS, наличие большого количества остаточной мочи).

Высокодозная брахитерапия основана на временной имплантации радиоактивного источника в предстательную железу для подведения облучения. Изотоп Ir-192 вводится через имплантируемые иглы или катетеры. Доза облучения подводится в течение нескольких минут. Острые осложнения проходят в течение нескольких недель. Отсутствует проблема лучевой безопасности для пациента и персонала.

Показания к высокодозной брахитерапии:

• Уровень ПСА без верхней границы, но без наличия метастазов;
• Сумма балов по Глисону до 10;
• Клиническая стадия Т1–Т3N0M0;
• Объем предстательной железы ≤50 cм³ (больший объем не является противопоказанием).

Противопоказания к высокодозной брахитерапии:

• Абсолютные: наличие метастазов; невозможность проведения анестезии, нахождении в положении лежа; наличие прямокишечной фистулы.
• Относительные: ТУР в анамнезе (проведение брахитерапии не ранее 6 месяцев после ТУР); уродинамические показания (кроме выраженных симптомов обструкции. IPSS >20, Qmax <10 мл/сек).

Гормональная терапия (ГТ)

Цель ГТ – подавление секреции андрогенов яичками или ингибирование действия циркулирующих андрогенов на уровне их рецепторов, используя конкурентные ингибиторы (антиандрогены), а также сочетание этих методов.

Варианты ГТ:

• Двухсторонняя орхидэктомия – хирургическая кастрация (тотальная или субкапсулярная) приводит к достоверному снижению уровня тестостерона.
• Стандартным кастрационным уровнем тестостерона является показатель <50 нг/дл (1,7 нмоль/л), хотя сейчас многие считают более точным уровнем показатель <20 нг/дл (1 нмоль/л).
• Эстогены приводят к снижению уровня тестостерона, но вследствие побочных эффектов, особенно тромбоэмболических осложнений, они не рассматриваются как стандартные для первой линии терапии.
• Аналоги рилизиг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) длительного действия стали основной формой ГТ, однако, при этом может наблюдаться «эффект вспышек» с транзиторным повышением ЛГ, ФСГ и синтеза тестостерона («волны» тестостерона), что клинически проявляется болями в костях, инфравезикальной обструкцией, постренальной почечной недостаточностью, компрессией спинного мозга гиперкоагуляцией и сердечно-сосудистыми осложнениями. Сопутствующая терапия антиандрогенами снижает частоту клинических «вспышек».
• Антагонисты рилизиг-гормона лютеинизирующего гормона (Дегареликс) немедленно связываются с рецепторами ЛГРГ в гипофизе, что быстро снижает уровень ЛГ, ФСГ и тестостерона без развития «вспышек», но у этих препаратов отсутствуют депо-формы длительного действия и в настоящее время доступны только препараты для ежемесячного введения.
• Антиандрогены (стероидные – ципротерона ацетат, мегестрола ацетат, медроксипрогестерона ацетат); нестероидные (нилутамид, флутамид, бикалутамид)) конкурентно связываются с андрогеновыми рецепторами, а стероидные антиандрогены обладают также гестагенными свойствами за счет центрально ингибирования функции гипофиза.
• Новые препараты: Абиратерона ацетат – ингибитор фермента CYP17 (одновременное ингибирование 17-гидролазы и 17-2-лиазы) – снижает внутриклеточный уровень тестостерона за счет подавления его синтеза на уровне надпочечников и внутри опухолевых клеток (интракринный механизм); Энзалутамид – новый антиандроген с более высокой афинностью к рецептору андрогенов по сравнению с бикалутамидом; Апалутамид - сходен с энзалутамидом, но не проходит через гематоэнцефалический барьер.

Новые методы лечения РПЖ

• Криоабляция предстательной железы – замораживание, вызывающее клеточную смерть, путем установки в ПЖ 12-15 криозондов под контролем ТРУЗИ.
• HIFU терапия (high-intensity focused ultrasound) – вызывает коагуляционный некроз тканей ПЖ за счет сфокусированных ультразвуковых волн, которые оказывают механическое, термическое воздействие, а также эффект кавитации.
• Фокальная терапия РПЖ – включает комплекс методик при локализованном РПЖ, направленных на локальную селективную абляцию опухоли и минимизацию осложнений (криотерапия, HIFU- или фотодинамическая терапия, электропорация, фокальная лучевая терапия (брахитерапия), технологии киберножа (CyberKnife Robotic Radiosurgery Sistem technology)).

Тактика лечения локализованного РПЖ низкого риска

Считается, что основным риском для пациентов с РПЖ низкого риска является избыточное лечение, вследствие чего им показано активное наблюдение.

Наиболее часто используемые критерии для включения в группу активного наблюдения - наличие <2-3 положительных биоптатов с протяженностью рака <50% в каждом из них, клиническая стадия Т1с или Т2а, уровень ПСА <10 нг/мл и плотность ПСА <0,15 нг/мл/см³.

Однако в настоящее время официального консенсуса по стандартизации практики не достигнуто.

Тактика активного наблюдения включает ПРИ (не реже, чем 1 раз в год), повторное измерение уровня ПСА (как минимум 1 раз в 6 месяцев) и повторные биопсии (с минимальным интервалом 3-5 лет).

Переход к активному лечению (РПЭ, ЛТ, ГТ) осуществляется при прогрессировании РПЖ, т.е. при изменении результатов биопсии (увеличение числа положительных биоптатов, протяженности опухоли в биоптате) или повышении стадии Т.

Кроме того, активное лечение может проводиться по желанию пациента, что наблюдается примерно в 10% случаев.

Лечение локализованного РПЖ промежуточного риска

Хирургическое лечение

Проводится РПЭ можно выполнить открытым, лапароскопическим или робот-ассистированным доступом. При риске поражения тазовых лимфоузлов >5% проводится расширенная тазовая лимфодиссекция.

Лучевая терапия

• Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ).
• Брахитерапия (низкодозная или высокодозная).
• Можно сочетать с гормональной терапией (ГТ).

Прочие методы лечения

• Криоабляция.
• HIFU – терапия.

Лечение локализованного РПЖ высокого риска

Хирургическое лечение

Проводится РПЭ можно выполнить открытым, лапароскопическим или робот-ассистированным доступом только в рамках мультимодального лечения. Во всех случаях проводится расширенная тазовая лимфодиссекция.

Лучевая терапия в сочетании с гормональной терапией

• Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) с длительным курсом гормональной терапии (ГТ).
• Низкодозная брахитерапия в сочетании с ДЛТ и с длительным курсом гормональной терапии (ГТ).

Лечение местнораспространенного РПЖ низкого риска

Хирургическое лечение

Проводится РПЭ можно выполнить открытым, лапароскопическим или робот-ассистированным доступом только в рамках мультимодального лечения. Во всех случаях проводится расширенная тазовая лимфодиссекция.

Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) с длительным курсом гормональной терапии (ГТ)

Лечение местнораспространенного РПЖ высокого риска

Хирургическое лечение

Проводится РПЭ можно выполнить открытым, лапароскопическим или робот-ассистированным доступом только в рамках мультимодального лечения. Во всех случаях проводится расширенная тазовая лимфодиссекция.

Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) с длительным курсом гормональной терапии (ГТ)

Адъювантная терапия после радикальной простатэктомии

Адъювантная терапия проводится после первичного лечения для снижения риска рецидива при определенных критериях отбора пациентов, в том числе только при уровне ПСА после операции <10 нг/мл.

• Адъювантная дистанционная лучевая терапия.
• Адъювантная гормональная терапия.
• Адъювантная дистанционная лучевая терапия в сочетании с адъювантной гормональной терапией.
• Адъювантная химиотерапия.

Лечение при биохимическом рецидиве РПЖ

После проведенного радикального лечения (РПЭ, ЛТ) у 27-53% пациентов развивается биохимический рецидив с повышением ПСА.

После РПЭ пороговым уровнем ПСА, который прогнозирует развитие метастазов, считается показатель >0,4 нг/мл.

После ЛТ с ГТ или без неё таким уровнем считается показатель >2 нг/мл, а после HIFU – терапии или криоабляции ПЖ уровень ПСА не имеет порогового значения для прогнозирования.

После выявления биохимического рецидива большое значение имеет дифференцирование местного рецидива и отдаленных метастазов с помощью методов визуализации (остеосцинтиграфия, КТ органов брюшной полости и малого таза, ПЭТ/КТ, МРТ).

При биохимическом рецидиве РПЖ после проведенного радикального лечения проводится спасительная лучевая терапия, гормональная терапия или спасительная лимфодиссекция.

Лечение при метастатическом РПЖ

В течение более 50 лет первичная гормональная терапия при метастатическом РПЖ считается стандартом лечения (двухсторонняя орхидэктомия, аналоги или антагонисты ЛГРГ, антиандрогены).

При этом в ряде случаев гормональная терапия сочетается с химиотерапией.

При впервые выявленном метастатическом РПЖ гормональную терапию комбинируют с лучевой терапией.

Также проводится симптоматическая терапия.

Лечение при кастрационно-рефрактерном РПЖ (КРРПЖ)

Кастрационно-рефрактерным РПЖ считается состояние, когда кастрационный уровень тестостерона в крови (<50 нг/дл или 1,7 нмоль/л) сочетается с биохимическими (повышение ПСА) или иными признаками прогрессирования (появление костных метастазов при остеосцинтиграфии, увеличение очагов в тканях по данным КТ и др.).

Выделяют неметастатический КРРПЖ и метастатический КРРПЖ.

При этом на фоне продолжающейся гормональной терпия проводят химиотерапию (абиратерона ацетат, энзалутамид, доцетаксел, кобазитаксел и т.д).

Также проводится симптоматическая терапия.

УЗ-картина при РПЖ

Трансабдоминальное УЗИ в диагностике РПЖ малоинформативно, поэтому рекомендуется проводить ТРУЗИ, хотя и в этом случае информативность составляет не более 40-60%.

УЗ-картина при РПЖ может быть различной в зависимости от структуры опухоли, соотношения различных клеточных и стромальных элементов в ней, а также от размеров опухоли и её инвазии в окружающие органы и ткани.

Опухоль в процессе роста может менять эхогенность, структуру и форму, в зависимости от того, на какие ткани она распространяется.

Типичной локализацией РПЖ является периферическая зона простаты, где при УЗИ обычно выявляется опухолевое образование неправильной округлой или иной формы с нечеткими неровными контурами.

Минимальный размер опухоли, который возможно выявить при ТРУЗИ, составляет 4-5 мм.

Эхогенность опухоли определяется соотношением клеточных и стромальных элементов, величиной клеток, степенью анаплазии и т.д.

В классическом варианте (60% случаев) наблюдаются гипоэхогенные образования с нечетким контуром – обычно это низкодифференцированные опухоли, состоящие из одинаковых мелких клеток.

В 39% случаев наблюдаются изоэхогенные образования с нечетким контуром – чаще это высокодифференцированные опухоли, состоящие из крупных железистых клеток, или опухоли, инфильтрирующие окружающие ткани.

Изоэхогенные опухоли очень плохо визуализируются, поэтому важны косвенные признаки: асимметрия простаты, изменения её размеров, нечеткость её контура и т.д.

В 1% случаев наблюдаются гиперэхогенные или гетерогенные образования, что во многом объясняется некрозом и кальцификацией.

С увеличением размеров опухоли она может содержать как гипоэхогенные, так и гиперэхогенные включения.

При достаточных размерах опухоли может наблюдаться деформация контура, изменение формы и асимметрия предстательной железы.

При инвазии капсулы её контур деформируется, становится нечетким, прерывистым.

В результате инвазии опухоли может наблюдаться деформация контуров соседних органов, в частности мочевого пузыря, семенных пузырьков, прямой кишки.

При поражении семенных пузырьков наблюдается их асимметрия, смещение, кистозная дилатация, повышение эхогенности, нечеткость контуров.

При распространении опухоли на стенку мочевого пузыря можно видеть наличие неправильной формы эхогенные массы на внутренней его поверхности, исходящие из предстательной железы.

Необходимо дифференцировать рак мочевого пузыря, прорастающий в простату, от РПЖ, прорастающего в мочевой пузырь.

Васкуляризация опухоли при РПЖ может быть различной.

Отсутствие видимой при ЦДК/ЭДК васкуляризации не означает отсутствие РПЖ.

Повышение васкуляризации в предстательной железе может наблюдаться при воспалительных процессах и ДГПЖ, поэтому значение допплерографии в диагностике РПЖ невелико.

Однако, при определяемой васкуляризации в опухоли предстательной железы наряду с аваскулярными участками нередко наблюдается интранодулярная гиперваскуляризация с хаотичным сосудистым рисунком, с различным калибром сосудов, с их извитостью и обрывами.

Также может наблюдаться хаотичная перинодулярная гиперваскуляризация опухоли с приводящим сосудом извне.

Значение эластографии в диагностике РПЖ невелико из-за её малой специфичности.

Автор - Иогансен Юрий Александрович, врач ультразвуковой диагностики, кандидат медицинских наук.