Институт исследований Сант Па (Sant Pau Research Institute, IR Sant Pau), Клиническая биохимическая служба при госпитале Сант Па (Hospital de Sant Pau) и Испанская биомедицинская исследовательская сеть по диабету и сопутствующим метаболическим заболеваниям (CIBERDEM) совместно с Инициативой Сант Па по нейродегенерации (Sant Pau Initiative on Neurodegeneration, SPIN) представили новые данные о том, как нейроны «голодают» по холестерину у больных Альцгеймером. Об этом сообщается в журнале «Journal of Lipid Research».
Методы исследования
В рамках проекта Инициатива Сант Па по нейродегенерации (SPIN) исследователи собрали образцы спинномозговой жидкости у 10 пациентов с диагностированной болезнью Альцгеймера и у 10 добровольцев без когнитивных нарушений.
Сами участники группы были тщательно отобраны: большинство из пациентов несут гетерозиготный вариант APOE4.
Первый шаг – проверка, сколько холестерина «выбрасывают» астроциты в жидкость. Второй – измерить, насколько нейроны способны «запихнуть» этот холестерин внутри себя.
Для более тонкой оценки ученые создали два типа рекомбинантных липопротеиновых наночастиц: в одной – APOE3, в другой – APOE4. Эти частицы, будто крошечные такси, доставляли холестерин в клетки культуры нейронов.
Мирейя Тондо (Mireia Tondo), научный сотрудник Института исследований Сант Па, руководила экспериментальной частью и контролировала качество всех реактивов.
Результаты исследования
Оказалось, что «выброс» холестерина астроцитами почти одинаков у всех участников. Но нейронная «поглощающая способность» сильно различалась: у пациентов с Альцгеймером она была заметно хуже.
«Мы давно знали, что люди с вариантом APOE4 – особенно в гомозиготной форме – рискуют сильнее, но пока не было ясности, почему», – объясняет Мирейя Тондо (Mireia Tondo). «Наши данные говорят о том, что нейроны в таком генетическом фоне просто хуже «переваривают» холестерин, который им бросает спинномозговая жидкость».
Когда ученые протестировали искусственно созданные наночастицы, выяснилось, что частицы с APOE4 «раздавали» холестерин нейронным культурам почти в два раза реже, чем их «родные» аналоги с APOE3.
Полный протеомный анализ липопротеинов из спинномозговой жидкости раскрыл 239 белков, из которых 27 проявляли изменения у больных. Интересно, что ни один из них напрямую не относится к метаболизму холестерина.
«Это как открыть сейф и обнаружить, что внутри не просто деньги, а целый набор инструментов, в том числе и молотки, и отвертки», – шутливо отмечает Карла Боррас (Carla Borràs), научный сотрудник и первая авторка статьи. «Может, воспаление или нарушение клеточной адгезии тоже подкидывают свои кирпичики в эту кучу».
Заключение
Итоги таковы: при болезни Альцгеймера процесс доставки холестерина к нейронам оказывается нарушен, и вариант APOE4 играет в этом ключевую роль.
Но не спешите делать выводы, будто недостаток холестерина – главный виновник. Как подчеркивает Мирейя Тондо (Mireia Tondo), «мы лишь открыли одну из возможных дорог, по которой может идти нейродегенерация».
Исследователи уже планируют аналогичные эксперименты у людей с синдромом Дауна, у которых тоже повышен риск развития Альцгеймера. Если окажется, что «проблема с захватом холестерина» и там, то, возможно, новые стратегии коррекции липидного обмена помогут отодвинуть начало нейронного распада.
Вопрос остаётся открытым: может ли улучшение доставки холестерина действительно замедлить прогрессирование болезни? Ответы, вероятно, появятся в ближайших годах, а пока мы держим руку на пульсе науки.
Литература:
Carla Borràs et al, Cerebrospinal fluid lipoprotein-mediated cholesterol delivery to neurons is impaired in Alzheimer’s disease and involves APOE4, Journal of Lipid Research (2025). DOI: 10.1016/j.jlr.2025.100865