Как ни удивительно, но идея лечить рак с помощью бактерий возникла очень давно, ещё 200 лет назад.
📌Первые систематические исследования противоракового эффекта бактерий выполнил американский хирург-онколог Вильям Коли в 1890-х годах. Заметив, что перенесённая бактериальная инфекция улучшает состояние онкобольных, он начал специально вводить пациентам бактерии стрептококков. Бактерии были живые, и, хотя в борьбе с раком удалось достичь прогресса, больные умирали из-за самих микробов. Тогда Коли стал убивать микроорганизмы нагревом перед тем, как вводить больным, и добился значительных успехов: многие из его пациентов, которые находились на последних стадиях заболевания, выздоравливали и жили ещё много лет. Причём эффект был как в том случае, когда бактерии вводили прямиком в опухоль, так и тогда, когда их вводили просто в кровь.
Бактерии, живые или мёртвые, неизбежно привлекают внимание иммунной системы. Но, как известно, иммунитет «охотится» не только за инфекциями, отслеживать злокачественные клетки также его задача. Очевидно, в случае противораковой «вакцины» Вильяма Коли иммунная система, раззадоренная микробами, уничтожала заодно и опухоль.
📌Со временем о бактериальном методе подзабыли — на первый план вышли радио- и химиотерапия, да и хирурги научились удалять опухоли более тщательно. Но в конце XX века о работах Коли вспомнили снова, и оказалось, что эффективность его «вакцины» почти такая же, как у многих современных противораковых схем лечения. Исследования возобновились.
📌Не всякие бактерии оказались пригодны для лечения рака. Когда больным вводили внутривенно ослабленных сальмонелл, те не оказывали почти никакого влияния на опухоль. Но когда в качестве бактериального десанта использовали почвенных бактерий Clostridium novyi, появилась надежда на успех. Клостридии — анаэробы, то есть предпочитают жить там, где кислорода нет или же очень мало. Именно это заставляет их искать в организме опухоль: ведь в раковой опухоли уровень кислорода очень низкий. (А низкий он из-за того, что опухоли приходится обходиться без кровеносных сосудов, хотя на каком-то этапе развития они всё-таки в неё прорастают.)
Живые клостридии убивают опухоль, вероятно, с помощью своих ферментов, а потом используют остатки раковых клеток как источник питательных веществ. Кроме того, они активируют иммунную систему, которая вместе с бактериальными клетками начинает уничтожать и раковые.
В экспериментах бактерии перед введением ослабляли нагреванием, и благодаря тому, что бактерии были живыми, они сохраняли способность действовать на раковые клетки своими ферментами.
📌Бактерии, как известно, весьма терпимо относятся к вмешательству в свой геном: их можно снабдить одним, двумя, а то и несколькими генами из какого-нибудь другого организма, и бактериальная клетка не только выживет, но и даст возможность новым генам работать внутри себя.
Сейчас генетическая модификация бактерий стала рутинной процедурой: например, диабетики уже не один десяток лет используют инсулин, синтезируемый кишечной палочкой с человеческого гена.
📌Модифицированные клостридии, скопившись в опухоли, выделяли фермент, превращавший молекулу — предшественника лекарства — в само лекарство. По сути, это форма химиотерапии, которую удалось ограничить только самой опухолью: за её пределами препарат остаётся неактивным (поскольку там нет бактерий) и не вредит тканям. Модификация сальмонелл проводилась тремя разными способами: одна разновидность бактерий синтезировала токсин под названием гемолизин Е, проделывающий дыры в мембранах раковых клеток; другая — специальный белок, активирующий иммунную систему; наконец, третья разновидность производила особую молекулу, запускающую в раковых клетках программу самоуничтожения. Синтез всех трёх видов «оружия» включался сигнальной молекулой, которую опять же создавали сами бактерии.
Все три вида модифицированных сальмонелл хорошо сработали на культуре клеток рака шейки матки, также в сочетании с 5-фтороурацилом. Но все же открытым остается вопрос об адресной доставке и наиболее удобном способе введения в организм нужных бактерий и их токсинов непосредственно к клеткам опухоли, поэтому разработки продолжаются.
📌Напоследок заметим, что не только бактерии можно использовать в качестве биологического оружия против рака. Так, сотрудники кафедры микробиологии и вирусологии РУДН исследуют антионкогенные свойства трипаносом — одноклеточных организмов, которые паразитируют как на животных, так и на людях, вызывая сонную болезнь, болезнь Шагаса и др. Ранее было показано, что Trypanosoma cruzi уменьшает вероятность развития колоректального рака у крыс и мышей. Оказалось, что если таким животным вводить обломки клеток трипаносом, то опухоль не только остановится в росте, но и начнёт уменьшаться в размерах. Такой же эффект случается и при контакте живых трипаносом с раковыми клетками, однако вводить разрушенных одноклеточных паразитов видится всё-таки более безопасным.
📌Сейчас появляется всё больше сообщений о том, что те или иные вещества, содержащиеся в грибах, способны убивать злокачественные клетки; и возможно, именно грибы помогут нам пусть не избавиться от рака полностью, но хотя бы сделать эту болезнь менее опасной.
Изложенные материалы имели преимущественно экспериментальное направление, но существует вероятность с развитием генетической модификации бактериальной и другой флоры, успешно использовать их для лечения онкологии у людей.
Сибирская язва против рака.
Некоторые раковые клетки, в особенности клетки некоторых видов рака молочной железы, имеют на поверхности рецепторы к эпидермальному фактору роста опухоли. За открытие этого фактора роста в 1986 году Стэнли Коэн и Рита Леви-Монтальчини получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине. Рецептор к этому фактору роста находится на поверхности многих здоровых клеток. Когда рецептор нефункционален из-за мутации, у человека, как правило, проблемы с кожей, волосами и пищеварением.
📌Рассмотрим, как функционирует эта система. На поверхности клетки сидит рецептор, девица в темнице, коса на улице. Часть молекулы – внутри клетки, часть – снаружи. Какая-нибудь другая клетка секретирует молекулу эндотелиального фактора роста в межклеточное пространство, она попадает к рецептору и связывается с ним. При этом внутриклеточная часть отваливается и отправляется в свободное плавание по цитоплазме. Эта часть может попасть в ядро. В ядре она может связаться с определенной последовательностью ДНК и запустить синтез матричной РНК нужных генов. Так или похожим образом выглядят межклеточные диалоги на самые разные темы, только молекулы в них участвуют разные.
📌Эпидермальный фактор роста отдает клеткам распоряжение расти и размножаться.
📌В раковой клетке может произойти мутация в области ДНК, регулирующей число таких рецепторов. От этого у клетки тут же появится преимущество – она сможет расти быстрее. Поэтому некоторые раковые опухоли действительно состоят из клеток, имеющих на поверхности эти рецепторы, хотя им и это не положено.
📌Можно сделать молекулу – антитело, которое связывалось бы с рецептором, но не приводило бы к запуску дальнейших событий. Таким антителом является, например, герцептин – лекарство, известное под коммерческим названием «Транстузумаб», которое применяется против рака молочных желез и рака желудка. Некоторые другие лекарства против рака также представляют собой антитела, взаимодействующие с молекулами, находящимися на поверхности раковых клеток.
📌Беда в том, что факторов роста много, и не всех их рецепторы находятся на поверхности клетки, некоторые свободно плавают в цитоплазме. Есть и другие белки, активные внутри клетки, которые помогают раковым клеткам быстро размножаться. Антитела к ним тоже могли бы стать лекарствами. Но ростовые факторы легко проникают через цитоплазматический барьер, а антитела на это совсем не способны. Сами по себе не проникают в цитоплазму даже имитаторы антител – синтетические молекулы меньшего размера, не похожие по структуре на реальные антитела, но взаимодействующие с белками по такому же принципу. Именно эту проблему ученые научились решать, позаимствовав опыт у возбудителя сибирской язвы.
📌Бациллы сибирской язвы давно научились доставлять свои белки внутрь клеток. Для этого у них есть специальный токсин. Ученые обезвредили этот токсин, добавили к нему имитаторы антител, и вся эта конструкция оказалась способной попадать в клетки.
Токсин сибирской язвы состоит из трех основных компонентов. Первый – это так называемый защитный антиген. Он связывается с одним из рецепторов, присутствующих на поверхности почти всех человеческих клеток. Когда защитный антиген закрепится на поверхности, к нему присоединяются два других белка – отечный антиген и летальный антиген. При этом в клеточной мембране образуется пора, и двое последних пролезают внутрь и там вредят. Как правило, их действия приводят к смерти клетки. Но у них можно отрезать ту часть, которая отвечает за вред и даже заменить ее на антитела или имитаторы антител.
📌Надо понимать, что это только начало, и дальнейшие исследования позволят увеличить эффективность таких лекарств. В описанной работе же предлагается универсальный механизм, решение фундаментальной проблемы – как помочь белковой молекуле попасть в клетку. Это позволит разрабатывать не только лекарства против рака, но и, например, противовирусные препараты, потребность в которых очень сильна в сегодняшнем мире. Достаточно будет направить в клетки ингибиторы белков, участвующих в жизненном цикле вируса.