Представьте себе, что есть некий человек, у которого развился колоректальный рак — ну, или по-русски, рак толстой кишки. Поставили диагноз вовремя и вовремя отправили на лечение. И вот одна терапия, вторая, а лучше не становится, и рак не лечится. А всё потому, что ему мешают вылечиться... его кишечные бактерии! В этот раз они обернулись против хозяина. А почему они так пакостят — будем разбираться.
Колоректальный рак
Этот тип рака — второй по смертности среди всех онкологических заболеваний. Вероятность развития КРК резко возрастает с возрастом. С развитием диагностики, совершенствованием хирургической техники и улучшением поддерживающей терапии, выживаемость у людей с раком толстой кишки любой стадии улучшилась. Однако у больных с метастазами выживаемость остаётся низкой. Лечат рак в зависимости от стадии развития. Внимание: это не рекомендации по лечению, а обзор того, что обычно происходит. При подозрении на рак нужно обращаться к врачу! Стадии 0 и 1 могут обойтись хирургической операцией. На стадиях 2 и 3 после операции добавляют химиотерапию. Рак 4 стадии уже распространился в отдалённые органы и ткани — чаще всего в печень. Тут, кроме операции и химиотерапии, могут добавить иммунотерапию и таргетную (или же по-русски — целевую) терапию для лечения метастазов. Метастазы (или по-русски — «распространения») — это колонии заражённых клеток, которые рак отправляет направо и налево. Их очень трудно выкорчевать, так как они могут распространиться по всему телу. Лечат эти раковые колонии, например, лекарством под названием Иринотекан (irinotecan).
Лекарство иринотекан
Иринотекан был разработан на основе природного соединения, впервые обнаруженного в растении Camptotheca acuminata, произрастающем в Китае. Ещё одна причина беречь природу и спасать деревья — ведь может оказаться, что кустик или деревце вдруг сможет лечить какое-нибудь страшное заболевание! Иринотекан является пролекарством, то есть неактивным. После того как его ввели внутривенно, он путешествует к печени. Там наши ферменты превращают его в активную форму — SN-38. Тот снова отправляется по кровотоку, пока не наткнётся на опухоль. SN-38 — это ингибитор, или по-русски — предотвратитель. Он мешает, блокирует и предотвращает работу особого белка — топоизомеразы, который нужен раковым клеткам.
Одна из особенностей раковых клеток — их постоянное деление, которое ведёт к появлению новых раковых клеток. Наша ДНК закручена и запутана в клубки, как нитки для вязания. Чтобы скопировать клетку, надо скопировать и ДНК, а для этого клубки надо сначала распутать. Фермент топоизомераза во время деления клеток временно распутывает ДНК, делает крошечный временный разрыв в особом месте, а затем собирает её обратно. Так клетке легче считывать или копировать ДНК, не разрушая её. Раковые клетки постоянно делятся, и им нужно постоянно раскручивать и закручивать ДНК. Активная форма иринотекана мешает ферменту топоизомеразе работать. Но ДНК раскручивают не только раковые клетки, но и наши обычные здоровые — например, клетки эпителия, которые живут недолго и постоянно обновляются. Поэтому от таких лечений у людей бывают побочки. SN-38 не разбирается — здоровая клетка или больная: достанется всем. Когда лекарство сделало своё дело, лекарство должно уйти. Для этого оно снова попадает в печень, где его делают неактивным и отправляют через желчь и стул — наружу.
Как бактерии снова активируют иринотекан
И вроде бы план надёжен, как швейцарские часы: лекарство входит, делает дело и выходит. Но чего сначала учёные и врачи не знали — это то, что у бактерий в кишечнике тоже есть своё мнение на этот счёт. Когда выключенное лекарство попадает в кишечник для вывода из организма, его встречают миллионы бактерий. Они могут изменить реакцию иммунной системы — что может помочь или, наоборот, помешать химиотерапии. Микробиота может вырабатывать ферменты, расщепляющие лекарства — это может ослабить их эффект или вызвать побочные действия. Бакетрии могут менять, как организм обрабатывает лекарства, делая их сильнее, слабее или более токсичными.
В ответ химиотерапия может убивать хорошие кишечные бактерии, снижая их разнообразие — что ослабляет кишечник и иммунную защиту. А на их место могут прийти плохие и вредоносные бактерии, вызывая воспаление и инфекции. Химиотерапия также может повредить стенки кишечника, и тогда токсины и бактерии могут попасть в кровь и разнестись по организму.
Бактериальный гусь, бактериальный кусь
Один из ферментов, который производят кишечные бактерии — это бета-глюкуронидаза (GUS, произносится как «газ», но пишется как «гус»). Когда печень выключает активный SN-38, она добавляет к нему глюкуронидную метку. Эта "чёрная метка" делает вещество нерабочим и безопасным. Но бактерии вырабатывают фермент ГУС, который эту метку срезает, и SN-38 становится снова активным!
А как мы помним, кишечник выстлан эпителиальными клетками, которые делятся часто и живут недолго. Теперь представьте, что будет с этими клетками, если им отключить топоизомеразу, которая им жизненно необходима... Правильно! ДНК не будет копироваться как надо и клеткам придёт капут, а больной будет страдать от поноса. И не только им!
SN-38 снова всасывается обратно в кровь и снова начинает путешествовать по кровотоку. А теперь представьте: пациенту назначают вторую терапию и новую дозу иринотекана, а у него ещё первая не вывелась. Получается, человек получает больше лекарства, чем нужно — с большим риском побочек. А так как про вторую активацию иринотекана бактерями ученые знают мало, врачи пока не могут принимать это во внимание при назначении терапии.
А что если не только рак кишечника?
Сегодня у учёных возникают смутные сомнения, что колоректальный рак не единственный, который усугубляют бактерии и их ферменты. Есть подозрения, что фермент ГУС способствует всасыванию эстрогенов в кровь. А избыток эстрогенов может ухудшать течение рака молочной железы и рака яичников. Вот такие дела.
Источники:
cancerточкаorg/cancer/types/colon-rectal-cancer/treating/by-stage-colonточкаhtml
Ramesh, Mullangi, Preeti Ahlawat, and Nuggehally R. Srinivas. "Irinotecan and its active metabolite, SN‐38: review of bioanalytical methods and recent update from clinical pharmacology perspectives." Biomedical chromatography 24.1 (2010): 104-123.
Fuchs, Charles, Edith P. Mitchell, and Paulo M. Hoff. "Irinotecan in the treatment of colorectal cancer." Cancer treatment reviews 32.7 (2006): 491-503.
Hillege, Lars E., et al. "The role of gut microbial β-glucuronidases in carcinogenesis and cancer treatment: a scoping review." Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 150.11 (2024): 495.
Ставя любо, подписываясь или же пересылая статью друзьям, Вы помогаете мне продвигать настоящую науку.
Предыдущая статья: Зачем глазу нужно дышать