Команда из Института генной терапии Сан-Раффаэле-Телетон (San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy, SR-Tiget) в Милане обнаружила, что редактирование генов в кроветворных стволовых клетках (HSPC) с помощью CRISPR-Cas9 и вирусных векторов AAV6 провоцирует воспаление и преждевременное старение клеток. Работа опубликована в журнале «Cell Reports Medicine».
Исследование провели под руководством Рафаэллы Ди Микко (Raffaella Di Micco), научного сотрудника SR-Tiget и профессора Высшей школы передовых исследований (IUSS) в Павии, совместно с Луиджи Нальдини (Luigi Naldini), директором SR-Tiget. Ученые выяснили, что после редактирования активируются:
- Белок p53 (регулятор повреждения ДНК),
- Воспалительные сигналы IL-1/NF-κB,
что приводит к снижению способности клеток восстанавливать кроветворную систему.
Результаты исследования
- Риск преждевременного старения:
У 30–40% отредактированных клеток выявлены признаки старения (сенесценции), включая потерю регенеративной функции.
Эффект сохранялся месяцами после трансплантации, создавая «память» о генном редактировании. - Два решения проблемы:
Временное подавление p53уменьшало маркеры старения.
Анакинра (Anakinra) — одобренный препарат против ревматоидного артрита — блокировал воспаление и снижал риск генетических ошибок (делеций, транслокаций).
Анастасия Конти (Anastasia Conti), ведущий автор:
«Анакинра не только сохраняла функциональность клеток, но и обеспечивала более безопасный профиль по сравнению с ингибированием p53».
Клиническое значение
- Проблема текущих методов:
CRISPR-терапия для крови (например, при анемии или иммунодефицитах) часто дает неустойчивые результаты из-за потери жизнеспособности стволовых клеток. - Новые стратегии:
Комбинация CRISPR + Анакинраповышает долговременную эффективность редактирования.
Метод особенно перспективен для лечения тяжелых наследственных заболеваний, таких как синдромы костномозговой недостаточности.
Рафаэлла Ди Микко (Raffaella Di Micco):
«Контроль воспаления и старения — ключ к созданию устойчивых клеточных терапий. Это открывает путь для клинических испытаний».
Заключение
Исследование SR-Tiget объясняет ограничения CRISPR-терапии и предлагает практическое решение. Внедрение противовоспалительных протоколов может ускорить применение генного редактирования для лечения болезней крови.
Литература:
Senescence and inflammation are unintended adverse consequences of CRISPR-Cas9/AAV6 mediated gene editing in hematopoietic stem cells, Cell Reports Medicine (2025). DOI: 10.1016/j.xcrm.2025.102157. www.cell.com/cell-reports-medi … 2666-3791(25)00230-7