Часть 1 - переносы в естественных циклах
!!!Перенос эмбрионов в естественном цикле связан с меньшим количеством акушерских осложнений, поэтому должен быть приоритетным вариантом криопротокола. Оптимизация протоколов подготовки может быть достигнута за счет адекватного мониторинга фолликулярной фазы и персонализированной поддержки лютеиновой фазы.
Согласно последним данным Европейского общества репродукции человека и эмбриологии, циклы криопереносов составляют около 36% всех переносов, и это число продолжает расти. Последний обзор Кохрейна показывает, что циклы криопереносов столь же эффективны, как и свежие циклы. В данном обзоре приведены основные методы подготовки эндометрия к переносу, их преимущества и недостатки.
Все варианты криопротоколов можно условно разделить на 3 группы
- в естественном цикле
- в цикле, где проводилась индукция овуляции
- в цикле на ЗГТ (заместительной гормональной терапии)
Перенос эмбрионов в естественном цикле
Эндометрий претерпевает сначала пролиферативные изменения (растет), затем - секреторные (трансформируется), после чего становится восприимчивым к имплантации эмбриона. Толщина эндометрия считается достаточной, если она достигает 6,5-7 мм.
При переносе в ЕЦ (естественном цикле) главная задача - уловить момент овуляции. Это может быть достигнуть путем отслеживания пика ЛГ (тесты на овуляцию, анализ крови на уровень ЛГ), либо “программированием” овуляции с помощью введения ХГЧ. Исследования от 2020-2024 гг. говорят о том, что применение ХГЧ для индукции овуляции сопоставимо по эффективности (частоте наступления беременности и частоте родов) по сравнению с отслеживанием естественной овуляции.
Таким образом:
***ожидаем, пока эндометрий достигает 6,5-7 мм
***время переноса эмбрионов можно отсчитывать либо от спонтанной овуляции (истинный ЕЦ, и-ЕЦ), либо от времени введения ХГЧ (модифицированный ЕЦ, м-ЕЦ).
РКИ от 2024 г. показало, что перенос эмбриона может быть выполнен через 6 или 7 дней после введения ХГЧ (частота родов 33,8 и 34,5% соответственно). И еще одно ретроспективное когортное исследование от 2022 г. показало, что перенос эмбрионов через 160+/- 4 ч после введения ХГЧ дает наибольшую частоту родов.
!!! Исходя из этого можно предположить, что “окно имплантации” длится несколько дней
При планировании ЕЦ постоянно ведутся дебаты о том:
Как же правильно определить время овуляции
По повышению уровня ЛГ на 180% от предыдущего значения, его дальнейшему повышению и затем - увеличению уровня прогестерона и снижению уровня эстрадиола. Но всплески ЛГ очень вариабельны, могут отличаться даже у одной и той же женщины в разных циклах. Поэтому при планировании ЛГ и определении времени переноса важно динамическое наблюдение - за уровнем ЛГ, прогестерона, эстрадиола. Изменчивость пиков ЛГ значительно усложняет выбор времени переноса, овуляция, по данным отдельных исследования, может происходит через 24-56 ч после пика ЛГ. Возможно, поэтому в циклах с использованием ХГЧ частота наступления беременности несколько выше засчет более четкого программирования овуляции.
Ответ: либо динамически наблюдаем за ЛГ, прогестероном, эстрадиолом, либо просто назначаем ХГЧ и сами определяем время овуляции.
Нужна ли прогестероновая поддержка
При и-ЕЦ выработка прогестерона в основном регулируется желтым телом — транзиторной эндокринной железой, образующейся после овуляции из остаточных гранулезных и тека-клеток. В течение лютеиновой фазы выработка прогестерона желтым телом стимулируется ЛГ, а на ранних сроках беременности эта функция поддерживается ХГЧ, который вырабатывается трофобластом. Выработка прогестерона остается зависимой от желтого тела до тех пор, пока плацента не возьмет на себя эту роль примерно на 5-7 неделе беременности. Адекватная концентрация прогестерона в середине лютеиновой фазы вблизи времени переноса эмбриона имеет решающее значение для достижения успешных результатов беременности.
Ретроспективное исследование, проведенное Гаджотти-Марре и др. (2020) продемонстрировало значительно более высокую частоту родов, когда концентрация прогестерона превысила 10 нг/мл в день перед переносом бластоцисты в и-ЕЦ. Более того, 37% их исследуемой популяции был выявлен низкий уровень прогестерона, что указывает на то, что у значительной часть пациентов с бесплодием может быть дефицит лютеиновой фазы. Однако в другом РКИ не было выявлено никакой связи между концентрацией прогестерона в день переноса бластоцисты и исходами беременности в м-ЕЦ (2024 г). Еще в одном РКИ от 2019 г. не было выявлено зависимости от концентрации прогестерона на 2-й или 3-й день переноса эмбриона и исходами.
Триггер ХГЧ, используемый в м-ЕЦ, обеспечивает более прогнозируемое время овуляции, а его длительный период полураспада дополнительно поддерживает функцию желтого тела наряду с эндогенным ЛГ.
!!! Ответ: добавление прогестерона может быть ненужным в м-ЕЦ из-за стимулированной ХГЧ поддержки желтого тела, тогда как добавление прогестерона оправдано при и-ЕЦ у тех пациентов, у кого в день переноса бластоцисты наблюдается низкая концентрация прогестерона или в случаях неточного определения времени овуляции.
На каком размере фолликула назначать ХГЧ?
Исторически и-ЕЦ пользовался меньшим спросом по сравнению с циклами на ЗГТ из-за жестких временных ограничений - ведь перенос нужно делать строго под овуляцию, что не всегда удобно для клиники и врача, а также для пациента. Однако использование м-ЕЦ с введением ХГЧ внесло определенную гибкость в планирование переноса. Традиционно индукцию овуляции в м-ЕЦ запускают, как только доминантный фолликул достигает по крайней мере 16 мм в диаметре. Однако появляющиеся данные свидетельствуют о том, что индукция овуляции с более мелкими фолликулами также может быть жизнеспособной. Алонсо-Майо и др. (2024) в своем ретроспективном исследовании обнаружили, что овуляция, вызванная в фолликулах размером от 13 до 15,9 мм, приводила к не худшим показателям наступления беременности. В частности, показатели наступления беременности составили 64,5% в группе с небольшими фолликулами по сравнению с 60,2% в группе с 16–18,9 мм и 57,4% в группе с 19–22 мм. Эти результаты указывают на дополнительную возможность введения гибкости в м-ЕЦ, хотя необходимы дальнейшие исследования для оценки акушерских результатов и подтверждения того, что функция желтого тела остается адекватной после ранней индукции овуляции.
!!!Ответ: 13 мм и более.
ЕЦ с НПФ (натуральной пролиферативной фазой)
Другим перспективным подходом к гибкому планированию является криопротокол в ЕЦ с естественной (натуральной) пролиферативной фазой (НПФ). В этом случае рост эндометрия происходит также засчет растущего фолликула. Как только толщина эндометрия достигает по крайней мере 7 мм, а концентрация прогестерона остается ниже 1,5 нг/мл, вводится экзогенный прогестерон, чтобы вызвать секреторную трансформацию эндометрия. Перенос бластоцисты выполняется после 5-6 дней воздействия прогестерона. Недавнее (2024г) ретроспективное исследование (в том числе под руководством Корнилова Н. в клинике NGS) показало, что исходы беременности и частота акушерских осложнений в циклах НПФ были сопоставимы с и-ЕЦ и ниже, чем в циклах на ЗГТ. Удобство и эффективность этого протокола в настоящее время оцениваются в крупном РКИ.
Криопротоколы с индукцией овуляции
Циклы с индукцией овуляции сопоставимы с циклами ЕЦ, с тем лишь отличием, что овуляцию приходится стимулировать - для этого могут быть использованы:
- Летрозол
- Клостилбегит
- Гонадотропины
Плюсы таких криопротоколов по сравнению с циклами на ЗГТ в том, что есть желтое тело и его “защитные свойства”.
Касательно пациенток с СПКЯ, криопротоколы с индукцией овуляции сопровождаются более низкими рисками гипертензивных расстройств во время беременности. Кроме того, есть работы, которые указывают на более высокую частоту наступления беременности при использовании циклов с Летрозолом - по сравнению с циклами на ЗГТ или ЕЦ даже у нормоовуляторных пациенток (Godiwala et al., 2022;.Lou et al., 2022).