Учёные Немецкого центра исследований рака (German Cancer Research Center), Детского онкологического центра имени Хоппа в Гейдельберге (Hopp Children’s Cancer Center Heidelberg) и Университетской больницы Гейдельберга (Heidelberg University Hospital) предоставили убедительные доказательства того, что наиболее агрессивные формы детского рака мозга, такие как медуллобластома, начинают развиваться ещё во внутриутробном периоде. В ходе исследования было установлено, что первые генетические нарушения происходят задолго до постановки диагноза, а известные онкогенные мутации возникают только на более поздних стадиях заболевания. Результаты опубликованы в журнале Nature.
Медуллобластома — это злокачественная опухоль центральной нервной системы, которая является самой распространённой формой рака мозга у детей. Особенно опасны её подтипы групп 3 и 4, которые отличаются высокой агрессивностью и сложностью лечения. Ранее учёные не знали, какие именно генетические события запускают развитие этой опухоли и на каком этапе это происходит. Для выяснения этого исследователи применили современные методы секвенирования отдельных клеток, что позволило им точнее проследить эволюцию опухоли.
В рамках исследования учёные проанализировали тысячи отдельных клеток образцов опухолей детей с помощью методов секвенирования, таких как одноклеточная транскриптомика (snRNA-seq), исследование структуры хроматина (snATAC-seq) и пространственная транскриптомика. Эти данные показали, что самыми ранними генетическими изменениями, предшествующими развитию медуллобластомы, являются вариации числа копий генов (CNV). Эти изменения возникают раньше, чем начинают появляться известные онкогенные мутации, такие как амплификации генов MYC, MYCN и PRDM6.
«Наши результаты свидетельствуют о том, что CNV выступают в роли инициирующих событий. Эти изменения происходят либо в первом триместре беременности, либо в первые годы жизни ребёнка. Чаще всего затрагиваются хромосомы 4, 7, 8, 10, 11 и 17. Также такие изменения обнаруживаются в специальных клетках — униполярных микроворсинчатых клетках, которые являются предшественниками нейронов мозжечка и связаны с развитием опухоли», — объясняют авторы исследования.
Это исследование ставит под сомнение старое предположение о том, что мутации MYC и MYCN напрямую запускают развитие рака. Скорее всего, эти изменения возникают уже в процессе прогрессирования болезни, что объясняет, почему опухоли с такими мутациями трудно поддаются лечению и склонны к рецидиву.
Объединив данные о времени появления мутаций и пространственную структуру опухоли, учёные создали модель развития рака. Оказалось, что клинические симптомы проявляются спустя годы после того, как CNV запускают процесс опухолевого роста. В будущем, при разработке специальных диагностических тестов, эта длительная «пауза» может стать возможностью для раннего выявления и начала лечения.
«Далее мы планируем создать чувствительные методы для обнаружения этих изменений, например, по фрагментам ДНК, циркулирующим в крови. Это важно для ранней диагностики у новорождённых и малышей», — говорит соавтор исследования Лена Кучер (Lena Kutscher), руководитель группы учёных Немецкого центра исследований рака.
Результаты работы подчёркивают важность использования методов одноклеточной мультиомики для понимания причин развития рака. Учёные считают, что необходимо пересмотреть подходы к диагностике и лечению детских раковых заболеваний мозга: если удастся выяснить, когда и где начинается развитие медуллобластомы, можно будет остановить её до появления клинических симптомов.
Источник: insideprecisionmedicine.com