Наследственные дегенерации сетчатки (ИРД) — группа генетических нарушений, вызывающих прогрессирующую потерю зрения из-за гибели светочувствительных клеток (фоторецепторов). Традиционные методы генной терапии, направленные на замену дефектных генов, чаще всего тестируются на ранних стадиях болезни. Однако пациенты, у которых значительная часть сетчатки уже повреждена, остаются без эффективных вариантов лечения.
Методы исследования
Ученые из Отдела экспериментальных терапий сетчатки (Division of Experimental Retinal Therapies) Школы ветеринарной медицины Пенсильванского университета (University of Pennsylvania’s School of Veterinary Medicine) и их коллеги разработали четыре новых фоторецептор-специфичных промотора. Эти короткие сегменты ДНК действуют как «переключатели», активируя терапевтические гены в целевых клетках.
Для создания промоторов команда использовала:
- Транскриптомный анализ.
- Компьютерное моделирование (in silico).
- Тестирование на крупных животных моделях, имитирующих ИРД у человека.
Исследователи сосредоточились на промоторах, сохраняющих активность в дегенерирующих фоторецепторах даже после потери более 50% клеток.
Результаты исследования
Новые промоторы, основанные на генах GNGT2, IMPG2 и PDE6H, продемонстрировали:
- Высокую специфичность к фоторецепторам.
- Устойчивую активность на поздних стадиях болезни.
- Компактный размер (менее 850 пар оснований), что упрощает их доставку с помощью аденоассоциированных вирусов (AAV).
В сравнении с широко используемым промотором GRK1, новые варианты превзошли его по силе и точности экспрессии. Группа GNGT2 показала особенно впечатляющие результаты, активируя гены как в палочках, так и в колбочках.
«Большинство существующих промоторов тестировались только на здоровых моделях, и их эффективность снижается при дегенерации сетчатки», — пояснила Рагхави Судхарсан (Raghavi Sudharsan), научный сотрудник и ведущий автор исследования.
Заключение
По словам Уильяма Бельтрана (William A. Beltran), научного сотрудника и руководителя исследования, работа закладывает основу для нового поколения генной терапии, адаптированной к реальным клиническим потребностям пациентов с ИРД.
Преимущества технологии:
- Снижение риска побочных эффектов за счет высокой специфичности.
- Возможность применения на продвинутых стадиях болезни.
- Универсальность для людей и животных.
Технология уже запатентована Университетом Пенсильвании (University of Pennsylvania). Результаты опубликованы в журнале «Molecular Therapy».
Литература:
Raghavi Sudharsan et al, Novel Photoreceptor-Specific Promoters for Gene Therapy in Mid-to-Late Stage Retinal Degeneration, Molecular Therapy (2025). DOI: 10.1016/j.ymthe.2025.05.020