Белок, известный уже почти 40 лет за его способность стимулировать выработку красных кровяных телец, оказался ключевым игроком в ослаблении иммунной реакции на рак. Учёные из Стэнфордского университета (Stanford University) обнаружили, что блокирование активности этого белка превращает ранее «холодные», или устойчивые к иммунитету, опухоли печени у мышей в «горячие» опухоли, насыщенные иммунными клетками, которые борются с раком. В сочетании с иммунотерапией, направленной на активацию этих клеток, лечение привело к полному исчезновению существующих опухолей печени у большинства мышей. Обработанные животные прожили весь экспериментальный период, в то время как контрольные мыши жили всего несколько недель.
Методология
Исследователи использовали методы редактирования генома для создания мышиных моделей рака печени, которые воспроизводят специфические мутации и гистологические особенности, характерные для подтипов рака печени человека. Опухоли индуцировали либо путём введения комбинации ДНК-кодирующих белков, ассоциированных с раком печени, в хвостовую вену животных, либо путём имплантации раковых клеток печени.
Особое внимание уделялось влиянию иммунотерапии, направленной на молекулу PD-1 на иммунные клетки Т-клетки. Связывание с PD-1 блокирует способность раковых клеток подавлять активность Т-клеток. Препараты против PD-1, такие как коммерчески продаваемый Keytruda, применяются для лечения различных видов рака человека, включая меланому, лимфому Ходжкина и некоторые виды рака лёгких. Однако большинство опухолей, включая рак печени, поджелудочной железы, толстой кишки, молочной железы и простаты, остаются устойчивыми к этому лечению.
В ходе исследования выяснилось, что некоторые комбинации мутаций приводят к развитию опухолей, которые практически не реагируют на иммунную систему, делая их невосприимчивыми к лечению. В этих «холодных» опухолях обнаружены повышенные уровни эритропоэтина (ЭПО), что связано с гипоксией — состоянием, при котором в ткани недостаточно кислорода. Гипоксия стимулирует выработку белков в раковых клетках, которые, в свою очередь, увеличивают выработку ЭПО.
Исследователи также изучили влияние ЭПО на макрофаги — иммунные клетки, которые в норме играют важную роль в борьбе с инфекцией и воспалением. Оказалось, что ЭПО, вырабатываемый опухолевыми клетками, связывается с рецепторами на поверхности макрофагов, заставляя их переключиться на иммуносупрессивную функцию. Это приводит к подавлению активности Т-клеток, которые должны уничтожать раковые клетки.
Рекомендации
Результаты исследования открывают новые перспективы в лечении рака. Учёные разрабатывают методы лечения, направленные на блокирование сигнального пути ЭПО при раковых заболеваниях. Один из подходов заключается в снижении уровня ЭПО в организме, что может вызвать анемию. Однако Энглман считает, что это приемлемый компромисс для эффективной терапии рака.
Альтернативный подход — избирательное блокирование рецепторов ЭПО на поверхности макрофагов. Это позволит сохранить нормальную функцию этих клеток в борьбе с инфекцией и воспалением, но при этом устранить их иммуносупрессивную активность в отношении раковых клеток.
Энглман выражает оптимизм относительно будущего применения этих открытий в лечении рака. Хотя не каждая опухоль будет реагировать одинаково, он уверен, что новые методы лечения смогут значительно улучшить результаты терапии для многих пациентов.
Литература:
David Kung-Chun Chiu et al, Tumor-derived erythropoietin acts as an immunosuppressive switch in cancer immunity, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adr3026. www.science.org/doi/10.1126/science.adr3026