Получена первая карта сплайсосомы человека.
Исследователи из Центра регуляции генома (ЦРГ) в Барселоне создали первую карту сплайсосомы человека, наиболее сложного и замысловатого механизма внутри каждой клетки. Это выдающееся достижение, работа над которым заняла более десятилетия, опубликовано в журнале Science.
Сплайсосома редактирует информацию, транскрибированную с ДНК, позволяя клеткам создавать различные версии белков одного и того же гена. Подавляющее большинство генов человека, более чем девять из десяти, редактируются сплайсосомой. Ошибки в процессе связаны с широким спектром заболеваний, включая большинство видов рака, нейродегенеративные заболевания и генетические нарушения.
Из-за одного только количества задействованных в ней компонентов и неоднозначности её функции сплайсосома оставалась неуловимой и неопознанной территорией в биологии человека. До сих пор.
План показывает, что отдельные компоненты сплайсосомы намного более специфичны, чем считалось ранее. Многие из этих компонентов не рассматривались как кандидаты для разработки препаратов, поскольку специфика их действия была неизвестной. Это открытие может привести к получению новых, более эффективных лекарств с меньшим количеством побочных эффектов.
«Уровень сложности, который нам удалось распутать, иначе как ошеломительным не назовёшь. Раньше мы представляли себе сплайсосому как монотонную, но важную машину для нарезки и склеивания. Сейчас она представляется нам в виде набора множества разных гибких резцов, позволяющих клеткам ваять генетические послания с филигранностью великих мастеров античности. В точности зная, чем занимается каждый компонент, мы можем обнаружить абсолютно новые подходы в борьбе с широким спектром заболеваний», — говорит профессор Каталанского института перспективных исследований Хуан Валькасель, ведущий автор исследования.
Самая сложная молекулярная машина в биологии человека
Для правильного функционирования каждая клетка в организме человека зависит от точных инструкций ДНК. Эти инструкции транскрибируются на РНК, которая затем подвергается критически важному процессу редактирования, называющемуся сплайсингом. В ходе сплайсинга некодирующие сегменты РНК удаляются, а оставшиеся кодирующие последовательности сшиваются, чтобы образовать матрицу или рецепт для синтеза белков.
Хотя у человека есть около 20000 генов, кодирующих белки, сплайсинг позволяет синтезировать как минимум в пять раз больше белков, а по некоторым оценкам человек способен синтезировать более 100000 уникальных белков.
Сплайсосома — это набор из 150 различных белков и пяти небольших молекул РНК, управляющих процессом редактирования, но до сих пор специфические роли её многочисленных компонентов не были до конца поняты. Команда из ЦРГ меняла экспрессию 305 связанных со сплайсосомой генов в различных раковых клетках одну за другой, наблюдая за тем, как это влияет на сплайсинг по всему геному.
Их работа показала, что различные компоненты сплайсосомы обладают уникальными регуляторными функциями. Главное, они обнаружили, что белки внутри ядра сплайсосомы — не просто подсобные рабочие, но что они обладают очень специфическими заданиями по определению того, каким образом генетическая информация обрабатывается и, в конечном счёте, влияет на разнообразие человеческих белков.
Например, один из компонентов выбирает, какой сегмент РНК нужно удалить. Другой компонент обеспечивает, чтобы в последовательности РНК разрезы производились там, где положено, в то время как ещё один выступает в роли шаперона или телохранителя, удерживая другие компоненты от преждевременных действий, приводящих к порче матрицы до того, как она будет готова.
Авторы исследования сравнивают своё открытие с интенсивной работой монтажной группы в кино или на телевидении, где генетическая информация транскрибируется с ДНК и монтируется как отснятый сырой материал.
«Вот у вас десятки монтажёров, просматривающих материал и быстро принимающих решение, будет ли эпизод присутствовать в окончательной версии. Это потрясающий уровень молекулярной специализации на уровне крупного голливудского проекта, но есть неожиданный поворот. Любой из участвующих может сделать шаг вперёд, стать руководителем процесса и диктовать его направление. Вместо того, чтобы привести к краху проекта, этот фактор даёт нам новую версию фильма. Это удивительный уровень демократизации, который мы не ожидали увидеть», — говорит доктор Малгорзата Рогальска, один из ответственных авторов исследования.
«Ахиллесова пята» рака
Одна из наиболее значимых находок исследования заключается в том, что сплайсосома обладает большим количеством взаимосвязей, где нарушение одного компонента может иметь лавинообразный эффект по всей сети.
Например, в исследовании проводились манипуляции с компонентом сплайсосомы FS3B1, мутирующим во многих видах рака, включая меланому, лейкемию и рак груди. Кроме того, он является мишенью для противоопухолевых препаратов, хотя конкретный механизм действия оставался до этого неизвестным.
В исследовании было обнаружено, что изменение экспрессии SF3B1 в раковых клетках запускает каскад событий, поражающих треть от всей сплайсинговой сети клетки, вызывая цепную реакцию поломок, которые лишают клетку способность поддерживать рост.
Это — очень многообещающая находка, поскольку традиционные методы лечения, например, те, которые нацелены на мутации в ДНК, часто приводят к тому, что раковые клетки становятся устойчивыми. Один из способов, благодаря которым раковые клетки адаптируются, это перестройка их сплайсингового аппарата. Сконцентрировавшись на сплайсинге, можно протолкнуть больные клетки мимо точки невозврата, после чего они уже не смогут восстановиться, и это приведёт их к саморазрушению.
«В сплайсосоме раковых клеток так много изменений, что они уже находятся на грани биологических возможностей. Их зависимость от сплайсинговой сети с большим количеством связей — потенциальная Ахиллесова пята, которой мы можем воспользоваться для разработки новых лекарств, и наша карта предоставляет возможность обнаружить эти уязвимые места», — говорит доктор Валькасель.
«Это революционное исследование проливает свет на сложные взаимосвязи между компонентами сплайсосомы, давая представление о её механических и регуляторных функциях. Эти данные не только развивают наше понимание функционирования сплайсосомы, но также открывают потенциальные возможности для того, чтобы сконцентрироваться на обработке РНК с целью терапевтического вмешательства в заболевания, связанные с нарушением регуляции сплайсинга», — говорит Дом Рейнольдс, директор по развитию компании Remix Therapeutics, занимающейся клиническими исследованиями биотехнологической компании в Массачусеттсе, которая сотрудничала с ЦГР в этом исследовании.
Сплайсинговое лечение — в массы
Помимо рака существует много других заболеваний, вызванных дефектными молекулами РНК, образовавшимся в результате ошибок сплайсинга. Имея детальную карту сплайсосомы, которую авторы исследования опубликовали для общего доступа, теперь исследователи могут точно определить где в клетках пациента происходят ошибки в сплайсинге.
«Мы хотели, чтобы это стало ценным ресурсом для исследовательского сообщества», — говорит доктор Валькасель. «Препараты, исправляющие ошибки сплайсинга, произвели революцию в лечении таких редких заболеваний, как атрофия спинного мозга. Карта может закрепить этот успех в отношении других заболеваний и сделать их лечение доступным для масс», — добавляет он.
«В данный момент сплайсинговое лечение сфокусировано на редких болезнях, но это — лишь верхушка айсберга. Наступает эра, когда мы можем работать с заболеваниями на транскрипционном уровне, разрабатывая препараты, модифицирующие болезнь, а не просто бьющиеся с её симптомами. Разработанная нами карта прокладывает путь к абсолютно новым терапевтическим направлениям. Это лишь вопрос времени», — заключает доктор Рогальска.
Перевод — Андрей Прокипчук, «XX2 ВЕК». Источники.
Материалы предоставлены Центром регуляции генома (Center for Genomic Regulation).
Вам также может быть интересно: