Результаты исследования указывают на расширенную роль РНК в экспрессии генов человека.
Внутри каждой клетки, внутри каждого ядра продолжение вашего существования зависит от невероятно сложного танца. Белки постоянно сворачивают и разворачивают ДНК, и даже небольшие ошибочные шаги могут привести к раку. В новом исследовании раскрыта ранее неизвестная часть этого танца, и она имеет серьезное значение для здоровья человека.
В исследовании, опубликованном 2 октября в журнале Nature, группа учёных под руководством профессора Чуань Хэ из Чикагского университета в сотрудничестве с профессором Миндзян Су из Центра наук о здоровье в Сан-Антонио Техасского университета обнаружила, что РНК играет значимую роль в том, как ДНК упаковывается и хранится в наших клетках, пользуясь геном под названием TET2. Похоже, этот путь также объясняет давнюю загадку, почему в таком множестве видов рака и прочих расстройств участвуют мутации, связанные с ТЕТ2, а также предполагает ряд новых терапевтических целей.
«Это — концептуальный прорыв», — говорит Хэ, почётный профессор факультетов химии, биохимии и молекулярной биологии, и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза. — Мы не только определяем новые цели для лечения нескольких заболеваний, но и дополняем общую картину регуляции хроматина в биологии», — говорит он. — Мы надеемся, что в условиях объективной реальности это открытие будет иметь очень большое значение».
Откровения РНК
Лаборатория Хэ совершила несколько открытий, которые изменили наше представление об экспрессии генов. В 2011 году они обнаружили, что помимо модификаций в ДНК и белках, модификации в РНК также могут контролировать то, какие гены экспрессируются.
С тех пор Хэ и его команда обнаруживали всё больше и больше способов, с помощью которых метилирование РНК фундаментальным образом задействовано в том, какие гены включаются или выключаются, как в царстве растений, так и в царстве животных.
Сквозь эту призму они сконцентрировались на гене под названием ТЕТ2. Долгое время нам было известно, что при мутации ТЕТ2 или связанных с ним генов возникают разного рода проблемы. Эти мутации происходят в 10-60% различных случаев лейкемии человека, а также проявляются в других случаях рака. Проблема состояла в том, что мы не знали причин, что существенно затрудняет поиск вариантов лечения.
Другие члены семейства ТЕТ влияют на ДНК, поэтому долгие годы учёные следили за влиянием ТЕТ2 на ДНК. Но лабораторией Хэ было обнаружено, что они искали не в том месте — на самом деле ТЕТ2 воздействует на РНК.
Когда ваши клетки печатают собственные копии вашего генетического материала, их нужно аккуратно упаковать и сложить для использования в дальнейшем; такие свёртки известны как хроматин. Если этот процесс происходит некорректно, возникают разнообразные неприятности. Выясняется, что РНК играет в этом процессе ключевую роль, и что роль эта контролируется ТЕТ2 за счёт процесса модификации, именуемого метилированием.
Проведя ряд хитроумных экспериментов, удаляя гены и наблюдая за результатом, учёные из лаборатории Хэ показали как это работает. Они обнаружили, что ТЕТ2 контролирует то, как часто модификация, известная как m5C, случается с определёнными типами РНК, которая притягивает белок под названием MBD6, который, в свою очередь, контролирует упаковку хроматина.
Когда вы находитесь в младенчестве и ваши клетки активно делятся, превращаясь в различные типы клеток, ТЕТ2 отпускает поводья, чтобы освободить доступ к хроматину и позволить стволовым клеткам превращаться в другие клетки. Но как только вы повзрослеете, ТЕТ2 должен натянуть поводья. Если эта сдерживающая сила пропадает, MBD6 становится неуправляемым, и может произойти катастрофа.
«Если у вас происходит мутация в ТЕТ2, вы вновь открываете этот путь для роста, что в итоге может привести к раку, особенно крови или мозга, поскольку похоже этот путь наиболее важен в развитии крови и мозга», — говорит Хэ.
В качестве окончательного подтверждения, учёные испытали лейкозные клетки человека в чашках Петри. Когда учёные устраняли способность клеток воспроизводить MBD6, тем самым натянув удила, все лейкозные клетки погибали.
«Серебряная пуля»
Для исследователей рака в этом открытии самое замечательное то, что оно обозначает им абсолютно новые цели для создания препаратов.
«Мы надеемся получить на этом основании серебряную пулю, позволяющую выборочно избавляться только от раковых клеток, и нацеленную именно на этот, активированный из-за утраты либо ТЕТ2, либо IDH, путь», — говорит Хэ, работающий совместно с Центром предпринимательства и инноваций Чикагского университета над стартапом для создания именно такого препарата.
Нам также известно, что мутации в ТЕТ2 имеют последствия не только в виде рака. Мутации в ТЕТ2 могут происходить у части взрослых старше 70 лет и способствовать повышенному риску заболеваний сердца, инсульта, диабета и других воспалительных заболеваний, состояния под названием CHIP (клональный гемопоэз неопределенного потенциала — прим. перев.).
«У этих пациентов присутствуют мутировавшие по ТЕТ2 клетки крови, но они пока не стали причиной рака», — говорит Канер Сэйгин, онколог и адъюнкт-профессор медицины в Чикагском университете, специализирующийся на лечении пациентов с CHIP и также работающий с лабораторией Хэ по нескольким проектам. — Однако эти ТЕТ2-мутантные клетки более воспалительные, и, циркулируя, они повышают риск заболеваний сердца, печени и почек. В данный момент я не могу ничего прописывать этим пациентам, поскольку у них пока нет рака, но если бы мы смогли устранить эти мутировавшие клетки, мы смогли бы улучшить им жизнь».
Радикальная перемена
Результаты исследования также радикально меняют наше представление о хроматине, и, как следствие, экспрессии генов в целом.
Ранее нам было известно, что одна из форм метилирования РНК, именуемая m6A, влияет на экспрессию генов: её вставка или удаление влияет на упаковку хроматина, который управляет тем, какие участки ДНК транслируются в реальность.
Но если m5C также находится в этой категории, это предполагает, что это — общий механизм контроля хроматина и экспрессии генов, и могут быть другие. «Если есть второй, могут быть и третий, и четвёртый, и пятый», — говорит Хэ. — Это означает, что модификация хроматина РНК — главный механизм для хроматина и регулировки транскрипции генов. Мы думаем, что этот путь — лишь верхушка айсберга».
Автор — Луиза Лернер (Louise Lerner).
Перевод — Андрей Прокипчук, «XX2 ВЕК». Источники.
Материалы предоставлены Чикагским университетом (University of Chicago).
Вам также может быть интересно: