Группа исследователей провела точную генетическую диагностику 30 человек, диагноз которым не удавалось поставить в течение многих лет, несмотря на наличие всех необходимых клинических и лабораторных данных.
Несмотря на стремительное развитие современной генетики, пока не удалось выявить молекулярные причины многих врожденных патологий, которые по всем косвенным признакам обусловлены генетически. Это связано либо с редкостью этих заболеваний, либо с расположением каузативных вариантов в труднодоступных для секвенирования регионах.
Тем не менее ученые постоянно работают над раскрытием причин редких заболеваний. На этот раз им удалось понять причину тяжелых неврологических симптомов у 30 пациентов из 23 неродственных семей. У этих пациентов наблюдались тяжелые нарушения развития, микроцефалия, пороки развития мозга, эпилепсия, анемия, ранняя летальность. Несмотря на уже проведенные неврологическое и генетическое обследования, причины заболевания выявить ранее не удалось.
К счастью, один из этих пациентов был включен в исследовательскую программу BCM GREGoR (Genomics Research to Elucidate the Genetics of Rare Diseases). В рамках этой программы генетические и клинические данные пациента были проанализированы повторно, что привело к обнаружению подозрительного варианта в локусе гена FLVCR1.
Исследователям удалось найти еще 29 человек со схожими неврологическими проявлениями и мутациями в гене FLVCR1. Однако это еще больше поставило исследователей в тупик, поскольку нарушения в этом гене связаны с другими патологическими проявлениями: атаксией, начинающейся в детстве или у взрослых, и пигментным ретинитом с прогрессирующей потерей зрения.
Белок FLVCR1 играет ключевую роль в производстве эритроцитов и в транспорте холина и этаноламина в клетках. Эти химические соединения являются предшественниками фосфатидилхолина и фосфатидилэтаноламина соответственно, которые необходимы для поддержания целостности клеточной мембраны. Несостоятельность мембран приводит к нарушению широкого спектра клеточных функций. Отключение ортолога этого гена у мышей приводит к летальности на эмбриональной стадии, множественным порокам развития скелета и нарушению эритропоэза.
Ученые предположили, что вариант проявления заболевания зависит от остаточной транспортной активности белка FLVCR1 у каждого конкретного пациента. Всего удалось выявить 22 патогенных варианта, 20 из которых ранее не были описаны.
Нейрональное развитие у пациентов нарушается из-за сбоя метаболизма холина. Функциональные исследования на культурах клеток показали, что все варианты, выявленные у пациентов, снижают транспорт холина и этаноламина, поэтому необходимо изучить терапевтический потенциал холина и/или этаноламина при заболеваниях, связанных с нарушением функции FLVCR1.