Три работы учёных из Стэнфордского университета и их международных коллег кардинально меняют представление о развитии рака. Исследователи обнаружили, что внехромосомная ДНК, ранее считавшиеся несущественными, являются ключевыми факторами в возникновении и прогрессировании многих видов рака у человека.
В статьях, опубликованных в журнале Nature, подробно описывается распространённость и прогностическое влияние внехромосомной ДНК, называемых ecDNA, почти в 15 000 случаях рака человека. Эти исследования подчёркивают новый способ наследования, который противоречит фундаментальному закону генетики, и описывают противораковую терапию, направленную на ecDNA, которая уже проходит клинические испытания.
Команда eDyNAmiC, возглавляемая профессором Полом Мишелем, провела исследования, которые привели к этим открытиям. В 2022 году Мишель и его команда получили грант на изучение ecDNA, что стало важным шагом в понимании механизмов рака.
Исследовательская инициатива Cancer Grand Challenges, поддерживаемая Cancer Research UK и Национальным институтом рака США, способствует глобальному сотрудничеству в борьбе с раком.
Профессор Мишель подчеркнул важность этих исследований: «Мы находимся в процессе совершенно нового понимания общего и агрессивного механизма, приводящего к развитию рака».
Каждая статья в отдельности заслуживает внимания, а вместе взятые они представляют собой важный переломный момент в понимании инициации и эволюции рака.
До недавнего времени считалось, что только около 2% опухолей содержат значимое количество ecDNA. Однако исследования, проведённые в лаборатории Мишеля, показали, что эти круги широко распространены и играют решающую роль в развитии рака.
Исследователи обнаружили, что присутствие ecDNA ускоряет рост раковых клеток и позволяет им обойти внутренние контрольные точки, регулирующие клеточное деление. Кроме того, ecDNA могут кодировать гены, подавляющие иммунный ответ, что способствует дальнейшему росту опухоли.
В первой статье, соавтором которой является Говард Чанг, исследователи проанализировали распространённость ecDNA у 15 000 пациентов с раком. Они обнаружили, что 17.1% опухолей содержали ecDNA, и что её присутствие было связано с метастазированием и более низкой общей выживаемостью.
Во второй статье Мишель и Чанг изучали, как круги ecDNA разделяются на дочерние клетки при делении раковых клеток. Обычно ecDNA распределяются случайным образом, что увеличивает вероятность возникновения мутаций и развития лекарственной устойчивости.
Исследователи обнаружили, что транскрипция ecDNA не ослабевает во время клеточного деления, что противоречит правилу Грегора Менделя о независимом наследовании генов. Это открытие подчёркивает сложность генетических механизмов в раковых клетках.
Третья статья, соавторами которой являются Чанг и Мишель, описывает ингибитор CHK1, который блокирует активность важного контрольного белка. Этот препарат вызывает гибель ecDNA-содержащих опухолевых клеток в лаборатории и регрессию опухоли у мышей с раком желудка.
Результаты этих исследований открывают новые перспективы в лечении рака. Ингибитор CHK1 находится на ранней стадии клинических испытаний, и учёные планируют продолжить изучение биологии ecDNA для разработки более эффективных методов лечения.
Литература
- Howard Chang, Coordinated inheritance of extrachromosomal DNAs in cancer cells, Nature (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-07861-8. www.nature.com/articles/s41586-024-07861-8
- Paul Mischel, Enhancing transcription–replication conflict targets ecDNA-positive cancers, Nature (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-07802-5. www.nature.com/articles/s41586-024-07802-5
- Charles Swanton, Origins and impact of extrachromosomal DNA, Nature (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-08107-3. www.nature.com/articles/s41586-024-08107-3