Исследователи Йельского университета (Yale University) представили результаты работы, в которой продемонстрирована ключевая роль метаболизма глюкозы в раннем развитии эмбрионов мышей. В частности, было выявлено, что определенные метаболические пути регулируют передачу важных сигнальных молекул в критические фазы эмбриогенеза.
Исследование, опубликованное в журнале Nature, выявило две различные волны использования глюкозы во время гаструляции у мышей.
Первая волна направляет глюкозу через путь биосинтеза гексозамина (HBP) в клетках эпибласта. Этот процесс способствует образованию протеогликанов, необходимых для передачи сигналов фактора роста фибробластов (FGF). Эта передача сигналов критически важна для дифференцировки клеток и расширения примитивной полоски, которая впоследствии формирует нервную пластинку, становящуюся основой спинного мозга и нервной системы.
Вторая волна направляет глюкозу через гликолиз, обеспечивая энергию и метаболиты, необходимые для миграции мезодермальных клеток и латерального расширения.
Для изучения пространственных и временных закономерностей поглощения глюкозы была использована визуализация с одноклеточным разрешением развивающихся эмбрионов мышей, моделей стволовых клеток и тканей, полученных из эмбрионов.
Исследователи обнаружили, что начальная волна метаболизма глюкозы происходит в клетках заднего эпибласта и распространяется вперед по мере развития. Последующая волна гликолиза поддерживает движение мезодермальных клеток от первичной полоски, способствуя латеральному расширению.
Для проверки достоверности участия этого пути, команда ингибировала метаболизм глюкозы с помощью химических блокаторов, что экспериментально подтвердило нарушение формирования примитивных полосок и спецификации мезодермы.
Специальное воздействие на HBP нарушало развитие примитивной полоски, ингибируя при этом гликолиз на поздней стадии с нарушением миграции мезодермальных клеток, не препятствуя первоначальным решениям судьбы клеток.
Исследование также продемонстрировало, что метаболизм глюкозы влияет на сигнальные пути внеклеточной киназы, регулируемой сигналом (ERK), что делает их решающими для дифференцировки и движения клеток во время гаструляции. Подавление метаболизма глюкозы приводило к снижению активности ERK, в то время как добавление N-ацетилглюкозамина, продукта HBP, восстанавливало передачу сигналов ERK и устраняло дефекты развития.
Дальнейший анализ с использованием моделей эмбрионов на основе стволовых клеток и эксплантов мезодермы подтвердил, что HBP важен для смены судеб эпибластных клеток и что гликолиз поддерживает мигрирующее поведение мезодермальных клеток.
Секвенирование РНК обработанных эксплантов мезодермы выявило подавление путей, участвующих в миграции клеток и взаимодействиях с внеклеточным матриксом, когда гликолиз или передача сигналов ERK были ингибированы.
Результаты подчеркивают, что метаболизм глюкозы в координации с генетическими и сигнальными механизмами является неотъемлемой частью успешного формирования паттерна и морфогенеза развивающегося эмбриона. Это исследование бросает вызов традиционному взгляду на клеточный метаболизм как на фоновую клеточную функцию, позиционируя его как активного управляющего эмбриональным развитием.
Литература:
Dominica Cao et al, Selective utilization of glucose metabolism guides mammalian gastrulation, Nature (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-08044-1