Ученые из Университета Данди (University of Dundee) и Университета Вермонта (University of Vermont) выявили два соединения, которые могут стать основой для разработки эффективных методов лечения криптоспоридиоза (Crypto). Болезнь непропорционально сильно поражает детей в возрасте до пяти лет, страдающих от недоедания, часто со смертельным исходом, что делает её ведущей причиной детской смертности во всем мире.
Крипто-инфекция вызывается трудно ликвидируемым паразитом. Единственный существующий препарат, нитазоксанид, имеет ограниченное одобрение и эффективность у пациентов с ослабленным иммунитетом и детей, страдающих от недоедания. В условиях отсутствия вакцины и надежно эффективного лечения, а также учитывая угрозу для сотен тысяч жизней ежегодно, существует острая потребность в новых терапевтических средствах.
Криптопаразиты обитают во внутриклеточной, но экстрацитоплазматической паразитфорной вакуоли в эпителиальных клетках тонкого кишечника. По сути, паразит создает небольшой кокон из клеточной ткани стенки кишечника и формирует внутри этого кокона вторичную защитную оболочку.
Эта уникальная конфигурация затрудняет нацеливание на лекарственные средства. Эффективные методы лечения должны проникать как через клеточную мембрану кишечника, так и через защитный слой, чтобы достичь паразита внутри.
В исследовании, опубликованном в журнале Science Translational Medicine, исследователи подробно описывают сложную природу борьбы с криптографией и тестируют стратегии преодоления этих проблем. Результаты показывают, что баланс растворимости и проницаемости необходим для оптимизации эффективности антискриптоспоридиальных препаратов.
Исследователи сосредоточились на ингибировании лизил-тРНК-синтетазы (KRS), фермента, необходимого для выживания паразитов. Составляя профиль разнообразного набора мощных ингибиторов KRS, они стремились определить оптимальные физико-химические и фармакокинетические свойства, необходимые для воздействия на паразита в модели мышиной инфекции. Четырнадцать соединений были отобраны на основе их характеристик растворимости и проницаемости.
Соединения либо с ограниченной растворимостью, либо с ограниченной проницаемостью продемонстрировали наибольшее снижение выделения паразитов у мышей. Два соединения (DDD489 и DDD508) были идентифицированы как наиболее эффективные, достигая более 99,8% уничтожения паразитов без рецидива.
Оба соединения также снижали количество паразитов в модели с телятами, при этом у обработанных телят наблюдалось значительно меньшее количество выраженности диареи по сравнению с контрольными группами.
DDD489 и DDD508 были отобраны для проведения доклинических исследований безопасности, расширяющих потенциальные варианты лечения криптоспоридиоза.
Эти результаты дают представление о физико-химических и фармакокинетических свойствах, необходимых для эффективного лечения криптоспоридиоза. Продвижение этих соединений для доклинических исследований безопасности является первым шагом в разработке метода лечения этого заброшенного инфекционного заболевания.
Литература
Nicola Caldwell et al, Cryptosporidium lysyl-tRNA synthetase inhibitors define the interplay between solubility and permeability required to achieve efficacy, Science Translational Medicine (2024). DOI: 10.1126/scitranslmed.adm8631