При ряде заболеваний, таких как цирроз или жировая дистрофия печени, идет необратимое перерождение функциональной ткани, которая замещается рубцовой. Эффективных методов борьбы с этим патологическим процессом пока не существует, но недавно была обнаружена потенциальная молекулярная мишень для медикаментозной терапии фиброза
Фиброз – это патологическое разрастание соединительной ткани, которая замещает нормально функционирующую ткань органа. Обычно эта патология является результатом «неправильного» восстановления ткани после ее повреждения из-за хронического воспаления, вызванного инфекцией или действием токсических веществ (цирроз печени при алкоголизме) либо травмой. Иногда точная причина фиброза неизвестна – примерами могут служить идиопатический легочный фиброз и жировая дистрофия печени. В любом случае фиброз приводит к постепенной утрате органом способности выполнять свою функцию.
При изучении молекулярных механизмов развития фиброза команда исследователей под руководством специалистов из Австралии обнаружили неизвестную ранее петлю положительной обратной связи, поддерживающую этот патологический процесс.
Основным белковым фактором, стимулирующим фиброз в органах и тканях человека, считается трансформирующий фактор роста бета (TGF-бета). Но воздействовать на него как на терапевтическую мишень нельзя: этот белок относится к цитокинам, обеспечивающим межклеточные взаимодействия, и в этом качестве участвует во множестве биологических процессов. Так что прямое изменение его функции повлечет за собой серьезные последствия.
В поисках альтернативного способа подавления TGF-бета исследователи провели ряд экспериментов на культурах звездчатых клеток печени человека, отвечающих за синтез коллагена – основы соединительной ткани, и иммунных клеток-макрофагов мышей, а также на мышиных моделях фиброза печени, почек и легких.
Оказалось, что в пораженных фиброзом органах мышей наблюдается очень высокий уровень фермента тирозинпротеинкиназы MER (MERTK). Повышенный уровень этого фермента был обнаружен и в биопсийных образцах печени пациентов с фиброзно-жировой болезнью печени, причем наиболее высокий был характерен для хорошо выраженных стадий фиброза.
В экспериментах на мышах-моделях фиброза выяснилось, что фермент MERTK модулирует доступность хроматина, составляющего основу хромосом. Другими словами, он определяет, насколько конкретный участок ДНК будет открыт для считывания с него генетической информации. Более того: MERTK влияет и на активность фермента, который катализирует само это считывание, т.е. синтез молекул РНК по матрице ДНК.
Благодаря этим свойствам MERTK активирует ген, кодирующий вышеупомянутый белок TGF-бета, который контролирует молекулярный каскад, способствующий фиброзу. А сам TGF-бета, как оказалось, в свою очередь индуцирует MERTK – так возникает петля положительной обратной связи.
В поисках способа разорвать эту патологическую связь исследователи использовали экспериментальный препарат – ингибитор MERTK под условным названием UNC569. И оказалось, что уровень фиброза в почках и легких мышей, получавших препарат на ранней стадии этого процесса, был существенно меньше, а в печени его прием обращал вспять даже выраженные фиброзные изменения.
Пока неизвестно, можно ли будет использовать UNC569 для лечения людей. В любом случае теперь мы знаем, что петлю положительной обратной связи развития фиброза можно разорвать фармакологическим путем.
Фото: https://en.wikipedia.org
Публикации по теме: