Иммунотерапия представляет собой перспективный подход в лечении рака мочевого пузыря, основанный на активации собственной иммунной системы пациента для борьбы с опухолевыми клетками. Однако эффективность иммунотерапии ограничена у значительной части пациентов, что подчёркивает необходимость понимания механизмов устойчивости к этому виду лечения.
В данном исследовании, опубликованном в журнале JAMA Oncology, представлены результаты клинического исследования FORT-2, которое оценивало безопасность и переносимость комбинированной иммунотерапии, включающей ингибитор фактора роста фибробластов (FGFR) и ингибитор лиганда запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1), у пациентов с местно-распространённым или метастатическим раком мочевого пузыря. Исследование проводилось в 30 центрах Азии, Европы и Северной Америки и включало 37 пациентов, получавших лечение в период с 15 мая 2018 года по 16 июля 2021 года.
Микроокружение опухоли и ответ на иммунотерапию
Микроокружение опухоли играет ключевую роль в прогнозировании ответа на иммунотерапию. Опухоли с микроокружением, воспалённым Т-клетками, характеризуются инфильтрацией CD8+ Т-клеток, хемокинов и интерфероновой сигнатурой, что связано с улучшенным ответом на иммунотерапию и выживаемостью пациентов. В уротелиальном раке мочевого пузыря повышенная инфильтрация Т-клеток коррелирует с более длительной выживаемостью.
Мутации рецептора фактора роста фибробластов
Мутации рецептора фактора роста фибробластов (FGFR) часто являются движущей силой развития и прогрессирования рака мочевого пузыря. В 2016 году было показано, что опухоли с мутациями FGFR3 не имеют инфильтрации Т-клеток. Блокирование пути FGFR может повысить чувствительность к иммунотерапии.
Клинические исследования
Клинические исследования ингибитора FGFR, рогаратиниба, продемонстрировали его переносимость и способность уменьшать опухоли. Комбинация ингибитора FGFR и ингибитора PD-L1 показала повышенную выживаемость и противоопухолевую активность в доклинических моделях.
Исследование FORT-2
FORT-2 — это нерандомизированное клиническое исследование 1b/2 фазы, оценивающее безопасность, переносимость и рекомендуемую дозу 2-й фазы ингибитора FGFR в сочетании с ингибитором PD-L1 у пациентов с поздними стадиями уротелиального рака с высокой экспрессией мРНК FGFR. Из 37 пациентов, включённых в исследование, у половины опухолей была обнаружена активация пути FGFR, что подчёркивает важность сверхэкспрессии FGFR в развитии опухолей.
Частота ответа и выживаемость
Частота ответа на комбинированную терапию составила 54%, при этом ответы достигались быстро, со средним временем ответа 2,1 месяца. Устойчивые ответы наблюдались у пациентов в течение более 2 лет. Объективный ответ был достигнут у 53% пациентов с отрицательной экспрессией изменений генов PD-L1 и FGFR3, что указывает на независимость положительного терапевтического эффекта от этих маркеров.
Обсуждение
Результаты исследования FORT-2 демонстрируют потенциал комбинированной иммунотерапии, включающей ингибитор FGFR и ингибитор PD-L1, в лечении местно-распространённого и метастатического рака мочевого пузыря. Эти данные подчёркивают важность микроокружения опухоли и активации пути FGFR в прогнозировании ответа на иммунотерапию, а также указывают на необходимость разработки более селективных ингибиторов FGFR для улучшения переносимости и эффективности лечения.
Литература:
Randy F. Sweis et al, Rogaratinib Plus Atezolizumab in Cisplatin-Ineligible Patients With FGFR RNA-Overexpressing Urothelial Cancer, JAMA Oncology (2024). DOI: 10.1001/jamaoncol.2024.3900