Совсем недавно миелоидные новообразования считались исключительно спорадическими, но сейчас известно, что как минимум в 10 % случаев они являются наследственными.
Еще 25 лет назад миелоидные новообразования, обусловленные генетическими факторами, считались чрезвычайно редкими. Исключением являлись случаи, когда острый миелоидный лейкоз развивался в рамках патогенеза анемии Фанкони и синдрома Ли – Фраумени. Но в 1999 году было установлено, что мутации гена RUNX1 являются причиной семейного заболевания тромбоцитов с предрасположенностью к острому миелоидному лейкозу (ОМЛ). Уже в 2004 году еще один ген, CEBPA, также удалось связать с наследственным ОМЛ. Позднее связь с миелоидными новообразованиями была обнаружена для патогенных вариантов ANKRD26, ETV6, GATA2 и DDX41.
В настоящее время установлено, что примерно 10 % случаев миелоидных новообразований обусловлено генетически. Среди этой гетерогенной группы особого внимания, по мнению некоторых специалистов, заслуживают случаи, связанные с нарушением функции гена DDX41, поскольку им свойственен особый фенотип. Только в этом году удалось приблизиться к пониманию механизма, посредством которого мутации DDX41 способствуют малигнизации миелоидного ростка.
Белок DDX41 принадлежит к семейству РНК-хеликаз и в комплексе с YTHDC1, а также с метилазами METTL3 и METTL14 осуществляет контроль над метилированием РНК и формированием двухцепочечных разрывов ДНК, опосредованным R-петлей. DDX41 играет роль связующего звена между METTL3 и YTHDC1, которые стабилизируют гибридный комплекс ДНК-РНК с последующим привлечением ферментов репарации. Интересно, что искусственно полученные клетки, экспрессирующие химерный белок YTHDC1-METTL3, могут обходиться без функционального гена DDX41.
Таким образом, дисфункция DDX41 способствует повышению геномной нестабильности. Из-за повышенного репликационного стресса, опосредованного R-петлей, клетки с дефицитом DDX41 имеют повышенную чувствительность к ингибиторам ATR/Chk1, что открывает новые пути в разработке лекарственных препаратов для лечения пациентов с данной формой наследственного ОМЛ.
Источник: Hwang W.C. et al. Impaired binding affinity of YTHDC1 with METTL3/METTL14 results in R-loop accumulation in myelodysplastic neoplasms with DDX41 mutation. Leukemia. 2024. DOI: 10.1038/s41375-024-02228-4