Клетки иммунной системы, называемые макрофагами, играют неожиданную роль в сложной связи между ожирением и раком, заявляют авторы исследования под руководством Медицинского центра Университета Вандербильта (Vanderbilt University Medical Center).
Ожирение увеличивает частоту присутствия макрофагов в опухолях и индуцирует экспрессию ими белка иммунного контрольного пункта PD-1 — мишени иммунотерапии рака. Результаты, опубликованные в научном журнале Nature, дают механистическое объяснение того, как ожирение может способствовать как повышению риска рака, так и усилению реакции на иммунотерапию. Ученые также могут предложить стратегии по улучшению иммунотерапии и выявлению пациентов, которые лучше всего будут реагировать на такое лечение.
«Ожирение является вторым по значимости модифицируемым фактором риска развития рака после курения, и люди с ожирением имеют больший риск худших результатов. Но они также могут лучше реагировать на иммунотерапию», — комментирует Джеффри Ратмелл (Jeffrey Rathmell), профессор и автор исследования.«Как получается, что с одной стороны может быть худший результат, а с другой — лучший? Это интересный вопрос».
Джеки Бэйдер (Jackie Bader) возглавил исследования по изучению влияния ожирения на рак и изучению этого «парадокса ожирения» — ожирение может способствовать прогрессированию рака, но также улучшает реакцию на иммунотерапию.
На мышиной модели исследователи обнаружили поразительные различия между макрофагами, выделенными из опухолей у мышей с ожирением и худых мышей. Хотя белок PD-1 является мишенью иммунотерапии, обычно считается, что он действует на Т-клетки, они обнаружили, что макрофаги в опухолях мышей, страдающих ожирением, экспрессируют более высокие уровни PD-1 и что PD-1 действует непосредственно на макрофаги, подавляя их функцию.
В образцах опухолей пациентов с раком почки исследователи также обнаружили макрофаги, экспрессирующие PD-1, а в биопсиях опухолей эндометрия человека от пациентов до и после потери веса на 10% они показали, что экспрессия PD-1 на опухолеассоциированных макрофагах снизилась после потеря веса.
«Нам очень повезло, что у нас были сотрудники, которые предоставили нам образцы одних и тех же пациентов до и после потери веса, что подтвердило результаты наших моделей на мышах», — добавляет Бадер.
Блокирование PD-1 иммунотерапевтическим препаратом на мышиных моделях увеличивало активность опухолеассоциированных макрофагов, включая их способность стимулировать Т-клетки.
По данным Бадера и Ратмелла, исследования иммунотерапии рака в основном сосредоточены на Т-клетках, поскольку они представляют собой иммунные клетки, которые могут убивать раковые клетки. Но макрофаги играют важную роль, влияя на работу Т-клеток.
«Я всегда был «командным макрофагом», — объясняет Бадер. «Макрофаги похожи на мусоровоз: они убирают мусор. Но у них огромный спектр активности по усилению иммунного ответа, и они более пластичны и поддаются манипулированию, чем другие иммунные клетки, что делает их действительно интересными».
По мнению Бадера и Ратмелла, присутствие большего количества макрофагов, экспрессирующих PD-1, в опухолях при ожирении дает механистическое объяснение парадокса ожирения. Повышенная экспрессия PD-1 подавляет иммунный надзор со стороны макрофагов, а затем подавляет Т-клетки-киллеры, позволяя опухолям расти (повышенный риск развития рака и ожирения).
Блокада PD-1 с помощью иммунотерапии позволяет действовать увеличенному количеству макрофагов, экспрессирующих PD-1 (усиленный ответ на иммунотерапию).
В настоящее время ингибиторы иммунных контрольных точек действуют только у 20–30% пациентов.
«Мы явно хотим найти способы улучшить эффективность иммунотерапии, а при ожирении она, естественно, работает лучше», — сказал Ратмелл. «Понимание того, как эти процессы работают биологически, может дать нам подсказку о том, как улучшить иммунотерапию в целом».
Результаты также позволяют предположить, что изучение уровней опухолевых макрофагов, экспрессирующих PD-1, может помочь выявить пациентов, которые будут лучше реагировать на иммунотерапию.
«Возможно, чем большую долю макрофагов, экспрессирующих PD-1, имеет опухоль, тем лучше будет ответ на иммунотерапию», — сказал Ратмелл.
Литература:
Jeffrey Rathmell, Obesity induces PD-1 on macrophages to suppress anti-tumor immunity, Nature (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-07529-3. www.nature.com/articles/s41586-024-07529-3