Исследования показали, что TREX1 ускоряет старение клеток из-за повреждения ДНК, следовательно, этот ген и его продукт могут быть терапевтическими мишенями для лечения множества заболеваний.
Известно, что мутации в гене TREX1 приводят к смертельному редкому заболеванию, называемому васкулопатия сетчатки с церебральной лейкоэнцефалопатией и системными проявлениями. Эта неизлечимая болезнь развивается во взрослом возрасте (35-55 лет), вызывает разрушение мелких кровеносных сосудов и поражает в первую очередь глаза и головной мозг, хотя также наблюдаются поражения других органов, в том числе почек, печени, желудочно-кишечного тракта, щитовидной железы и костей. На начальной стадии васкулопатию сетчатки с церебральной лейкоэнцефалопатией крайне сложно отличить от системной красной волчанки, в связи с чем пациентам с этим заболеванием из-за подозрения на аутоиммунный процесс часто назначают иммуносупрессоры, что только усугубляет симптомы.
Патогенетический механизм васкулопатии сетчатки с церебральной лейкоэнцефалопатией и системными проявлениями до недавнего времени не был известен. Последние исследования показали, что функция белка TREX1 – уничтожение ненужных коротких фрагментов ДНК, образующихся при репликации генетического материала. Оказалось, что мутации приводят к образованию укороченной формы этого фермента, которая не фиксируется на мембране, и поэтому может разрушать геномную ДНК. В результате возникают повреждения, аналогичные наблюдаемым при воздействии ионизирующего излучения. Это приводит к преждевременному старению клеток и тканей организма. Также наличие мутантной формы TREX1 увеличивает риск развития рака молочной железы.
Терапевтическое воздействие на TREX1 и его продукт может быть эффективным не только в рамках терапии васкулопатии сетчатки с церебральной лейкоэнцефалопатией, но и при лечении многих состояний, связанных со старением, в том числе сердечно-сосудистых заболеваний, аутоиммунных расстройств и рака.
Источник: Chauvin S.D. et al. Inherited C-terminal TREX1 variants disrupt homology-directed repair to cause senescence and DNA damage phenotypes in Drosophila, mice, and humans. Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-49066-7