Ученые определили генетические последовательности, которые регулируют активность генов, ответственных за рост костей. У млекопитающих лишь 3% генома составляют кодирующие гены, которые при транскрипции в белки обеспечивают биологические функции организма и внутриутробное развитие будущих особей. Но гены не функционируют в одиночку. Они контролируются другими последовательностями в геноме, называемыми энхансерами, которые, подобно переключателям, активируют или деактивируют их по мере необходимости.
Команда из Женевского университета (UNIGE) идентифицировала и обнаружила 2700 энхансеров — среди миллионов некодирующих генетических последовательностей — которые точно регулируют гены, ответственные за рост костей.
Это открытие проливает свет на один из основных факторов, влияющих на размер человека во взрослом возрасте, и объясняет, почему его недостаточность может быть причиной определенных пороков развития костей. Результаты опубликованы в научном журнале Nature Communications.
Высокий или низкий, наш рост во многом унаследован от наших родителей. Кроме того, многие генетические заболевания влияют на рост костей, точная причина которых зачастую остается неизвестной. Что, если бы объяснение можно было найти не в самих генах, а в других участках генома, отвечающих за их активацию?
Гийом Андрей (Guillaume Andrey) сотрудник кафедры генетической медицины и развития медицинского факультета UNIGE и Женевского института генетики и геномики (IGE3), который руководил этим исследованием, объясняет: «Короткие последовательности ДНК, известные как энхансеры, дают сигнал для транскрипции ДНК в РНК, которая затем транслируется в белки. Хотя гены, регулирующие образование костей, и их расположение в геноме, уже хорошо известны, это не относится к переключателям, которые их контролируют».
Флуоресцентные кости
Андрей с соавторами разработали инновационную экспериментальную методику, отмеченную в 2023 году премией Швейцарского центра компетенции 3R, которая позволяет получать мышиные эмбрионы, несущие точную генетическую конфигурацию, из мышиных стволовых клеток.
«В этом случае наши эмбрионы мышей имеют флуоресцентные кости, которые видны при визуализации, что позволяет нам изолировать интересующие нас клетки и анализировать, как усилители работают во время развития костей», — объясняет Фабрис Дарбелле (Fabrice Darbellay) автор данной работы.
Команда ученых следила за активностью хроматина, структуры, в которой упакована ДНК, особенно во флуоресцентных костных клетках. Используя маркеры активации генов, ученые смогли точно определить, какие регуляторные последовательности вступили в действие, чтобы контролировать гены, ответственные за построение костей. Затем они подтвердили свое открытие, избирательно деактивировав энхансеры, не затрагивая кодирующий ген.
«Затем мы наблюдали потерю активации рассматриваемых генов, что указывает как на то, что мы идентифицировали правильные переключатели, так и на то, что их роль действительно имеет решающее значение для правильного функционирования гена», — объясняет Дарбеллей.
Трехмерное картографирование
Из 2700 переключателей, выявленных у мышей, 2400 обнаружены у людей. «Каждая хромосома представляет собой длинную нить ДНК. Как жемчуг на ожерелье, энхансеры и гены, которыми они управляют, образуют маленькие шарики ДНК на одной и той же хромосомной нити. Именно эта физическая близость позволяет им взаимодействовать таким контролируемым образом», – поясняет Андрей.
Вариации в активности этих областей также могут объяснить различия в размерах между людьми: активность костных клеток действительно связана с размером костей и, следовательно, отдельных людей.
Более того, многие заболевания костей невозможно объяснить мутацией, затрагивающей последовательность известного гена. Ответ можно найти в другом месте, а точнее в некодирующих, но регуляторных участках генома.
«Уже есть несколько задокументированных случаев, когда мутация в переключателях, а не в самих генах, является причиной заболеваний костей. Поэтому весьма вероятно, что число случаев недооценено, особенно когда гены пациентов кажутся нормальными», – заключают авторы исследования.
Помимо заболеваний костей, нарушения этих различных, пока еще малоизученных генетических переключателей могут быть причиной многих других патологий развития.
Литература:
Fabrice Darbellay et al, Pre-hypertrophic chondrogenic enhancer landscape of limb and axial skeleton development, Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-49203-2