В 2016 году исследователи из Питтсбургского университета (University of Pittsburgh) доктор Фарзад Эсни (Farzad Esni) и Цзин Ху (Jing Hu) провели эксперимент на мышах, в ходе которого они удалили одну из двух копий гена, кодирующего фермент, называемый киназой фокальной адгезии (FAK). Их интересовала роль FAK в развитии рака поджелудочной железы, но неожиданное открытие повело исследование в совершенно другом направлении.
«Поджелудочная железа выглядела странно, как будто она пыталась восстановиться после повреждения», — комментирует Эсни.
Еще более странно то, что группа клеток поджелудочной железы экспрессировала и инсулин, и амилазу. У нормальных мышей и людей гормон инсулин, регулирующий уровень сахара в крови, вырабатывается бета-клетками, а амилаза, пищеварительный фермент, вырабатывается ацинарными клетками. Функции ацинарных и бета-клеток очень различны.
«Существовало три возможных объяснения того, что мы увидели у мышей-мутантов», — добавляет Эсни. «Это могло быть просто артефактом нашего эксперимента: бета-клетки могли начать вырабатывать амилазу, а ацинарные клетки могли начать вырабатывать инсулин — и это было бы Святым Граалем».
Эсни с соавторами действительно наткнулись на этот Святой Грааль. В новой научной статье, опубликованной в журнале Nature Communications, ученые показывают, что препарат, ингибирующий FAK, который изучался при лечении рака, превращал ацинарные клетки в ацинарные клетки, продуцирующие инсулин (ADIP), и помогал регулировать уровень глюкозы в крови у мышей с диабетом и примата.
Результаты исследования показывают, что ингибиторы FAK могут стать новым средством замены инсулиновой терапии у пациентов с диабетом. Без достаточного количества инсулина пациенты с диабетом подвергаются риску гипергликемии или высокого уровня сахара в крови, что может привести к повреждению кровеносных сосудов и органов, а также к сердечным приступам, инсульту и другим серьезным осложнениям.
Чтобы исследовать влияние клеток ADIP на животной модели диабета, исследователи частично или полностью уничтожили бета-клетки животных с помощью низкой или высокой дозы соединения под названием стрептозотоцин, имитируя диабет. Затем учёные лечили мышей трехнедельным курсом перорального препарата, ингибирующего FAK, под названием PF562271 или плацебо.
Мыши, получавшие ингибитор FAK, восстановили около 30% исходной массы бета-клеток, и лечение частично уменьшило гипергликемию. Эти результаты сохранялись до конца эксперимента несколько недель спустя, что позволяет предположить, что однократное лечение может иметь долгосрочные преимущества в борьбе с диабетом.
Команда ученых также изучила действие ингибитора FAK на одного примата. После того, как четыре макаки получили вызывающий диабет стрептозотоцин, им потребовалось от 5 до 20 единиц инсулина в день, чтобы контролировать уровень глюкозы в крови. Затем исследователи пролечили одну из этих макак трехнедельным курсом ингибитора FAK. Шесть недель спустя потребность животного в инсулине снизилась на 60%, и это стабильное улучшение продолжалось без дополнительного лечения до конца эксперимента четыре месяца спустя.
Идея подтолкнуть ацинарные клетки к выработке инсулина не нова, но ингибиторы FAK могут иметь более плавный путь трансляции, чем генетические подходы, поскольку препарат уже был протестирован в первой фазе исследований рака. Его также вводят перорально, что проще, чем сложные генетические инструменты, включающие вирусную доставку чужеродных генов или генетические факторы, активирующие гены.
«Функционально клетки ADIP должны быть похожи на инсулин-продуцирующие клетки, полученные из ацинарных клеток в других исследованиях, но важным отличием является то, что наши клетки фактически проникают в уже существовавшие островки поджелудочной железы, где обычно находятся бета-клетки», — заключает Эсни. «Наши клетки могут использовать островковую среду, где у них есть доступ к кровеносным сосудам для мониторинга уровня глюкозы, что делает их гораздо более эффективными».
С возможной надеждой начать клинические испытания по тестированию ингибитора FAK у пациентов с диабетом Эсни с соавторами теперь планируют провести долгосрочные эксперименты на мышах, чтобы изучить продолжительность контроля гипергликемии после однократного курса препарата на моделях мышей по типу сахарного диабета 1 или 2 типа. Ученые также исследуют эффекты ингибирования FAK на тканях поджелудочной железы доноров-людей.
Литература:
Shakti Dahiya et al, Acinar to β-like cell conversion through inhibition of focal adhesion kinase, Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-47972-4
