Исследование на мышах показывает, как инактивация хромосом может защитить девочек от расстройства аутистического спектра, унаследованного от Х-хромосомы их отца.
Женщины наследуют две копии Х-хромосомы: одну от матери и одну от отца. Поскольку клеткам не нужны две копии, клетки инактивируют одну копию на ранних стадиях эмбрионального развития — это хорошо изученный процесс, известный как инактивация Х-хромосомы.
В результате этой инактивации каждая женщина состоит из смеси клеток, некоторые из которых имеют активную Х-хромосому от отца, а другие от матери. Это явление известно как мозаицизм.
В течение многих лет считалось, что это происходило случайным образом и в среднем приводило к образованию смеси клеток примерно 50/50, причем 50% имели активную отцовскую Х-хромосому, а 50% имели активную материнскую Х-хромосому.
Новое исследование показывает, что, по крайней мере, в мозге мыши это не так. Вместо этого, по-видимому, в этом процессе имеет место смещение, которое приводит к тому, что отцовская Х-хромосома инактивируется в 60% клеток, а не в ожидаемых 50%.
Научная работа показала, что когда Х-сцепленная мутация, которая является наиболее распространенной причиной расстройств аутистического спектра, унаследована от отца, характер инактивации Х-хромосомы в схемах мозга женщин может предотвратить последствия этой мутации.
«Эта предвзятость может быть способом снизить риск вредных мутаций, которые чаще происходят в мужских хромосомах», — сказал Эрик Селени (Eric Szelenyi), научный сотрудник кафедры биологической структуры Медицинской школы Вашингтонского университета (University of Washington School of Medicine) в Сиэтле. Он является автором статьи, опубликованной в журнале Cell Reports.
Х-хромосома представляет особый интерес, поскольку она несет больше генов, участвующих в развитии мозга, чем любая другая хромосома. Мутации в хромосоме связаны с более чем 130 нарушениями развития нервной системы, включая синдром ломкой Х-хромосомы и аутизм.
В ходе исследования ученые сначала определили коэффициент инактивации Х-хромосомы у здоровых мышей, проанализировав примерно 40 миллионов клеток головного мозга у мыши. Ученые сделали это с помощью высокопроизводительной объемной визуализации и автоматического подсчета. Этот анализ выявил систематическое соотношение 60:40 во всех возможных анатомических областях.
Затем они исследовали, что произойдет, если они внесут вредную мутацию в Х-хромосомы. Мутация, которую они использовали, представляла собой мышиную модель синдрома ломкой Х-хромосомы. Этот синдром является наиболее распространенной формой наследственной умственной отсталости у человека.
Сначала исследователи проверили поведение мышей, которое, как считается, аналогично поведению людей с синдромом хрупкой Х-хромосомы. Эти тесты оценивают такие вещи, как сенсомоторные функции, пространственную память и склонность к тревожности и общительности.
Они обнаружили, что мыши, унаследовавшие мутацию Х-хромосомы своей матери, которая с меньшей вероятностью будет инактивирована в соотношении 60:40, с большей вероятностью будут демонстрировать поведение, аналогичное синдрому хрупкой Х-хромосомы. У них было больше признаков тревоги, меньше общительности, плохая успеваемость в пространственном обучении и дефицит сенсомоторных функций.
Но мыши, унаследовавшие мутацию одной из Х-хромосом своего отца, которая с большей вероятностью была инактивированной, не выглядели нарушенными.
«Самым интересным было то, что использование поведенческих характеристик каждого животного было наиболее точно предсказано с помощью инактивации Х-хромосомы в мозговых цепях, а не просто при рассмотрении мозга в целом или отдельных областей мозга», — сказал Селени. «Это говорит о том, что наличие большего количества мутантных Х-активных клеток из-за материнской наследственности увеличивает общий риск заболевания, но конкретный мозаичный рисунок в схемах мозга в конечном итоге решает, какое поведение повлияет больше всего».
«Это говорит о том, что 20%-ная разница в мутантных Х-активных клетках, возникшая в результате предвзятости, может защитить от Х-мутаций от отца, которые встречаются чаще», — сказал он.
Полученные результаты могут также объяснить, почему симптомы Х-сцепленных синдромов, таких как расстройства аутистического спектра, больше различаются у женщин, чем у мужчин.
Литература:
Eric R. Szelenyi et al, Distributed X chromosome inactivation in brain circuitry is associated with X-linked disease penetrance of behavior, Cell Reports (2024). DOI: 10.1016/j.celrep.2024.114068