Часто мы слышим о митохондриях только как об энергетическом звене. Но неужели их функция скрыта только в этом? Давайте разберемся чуть глубже.
Вспомним, что митохондрии являются автономными органеллами клетки, которые имеют собственный геном (это важно вспомнить для нашего дальнейшего рассказа).
Митохондрии используют в качестве субстрата кислород для получении энергии. Но мы забываем, что порядка 1-5% кислорода уходит на образование АФК, в условиях физиологии. Следовательно, у митохондрий часть функций уходит за пределы производства энергии.
Зачем нам АФК?
Ответ – назначить антиоксиданты не верный. Если мы его произвели, то кому-то он стал нужен. И тут в игру вступает врожденный иммунитет, защитные реакции которого включают генерацию АФК и регулируются при их участии. Напомним, что именно врожденный иммунитет дает на время на клонирование и вступление в работу уже адаптивного звена иммунитета.
Последние исследования показали, что АФК обеспечивают:
• антимикробный иммунитет за счет активации нейтрофилов и макрофагов, а также синтеза провоспалительных цитокинов.
• антивирусный иммунный ответ, стимулируя синтез интерферонов 1 типа
• в приобретенном иммунитете АФК играют роль передатчика сигнала от Т- и В-клеточного рецепторов.
Контроль выработки АФК
Хочется напомнить, что этот процесс связан с «потерей» электронов, в ходе их передачи по дыхательной цепи. И клетка, зная о негативных эффектах уже запаслась антиоксидантными системами:
• супероксиддисмутазой,
• каталазой,
• глутатионпероксидазой,
• системами пероксиредоксина и глутаредоксина.
Также лимитирующим фактором является концентрация сукцината, который служит основным источником для восстановления убихинона. Часть исследований показало, что макрофаги, активированные липополисахаридами (ЛПС), увеличивали концентрацию сукцината в десятки раз. Что в свою очередь подтверждает сукцинатзависимое образование АФК в воспалительной реакции активации макрофагов. Сукцинат в данном случае выступает в роли эндогенного сигнала опасности, помогая клетке оптимизировать клеточную продукцию энергии и гомеостаз для выживания и функционирования в очаге воспаления.
Стольких факторов защиты оказалось недостаточно, и тут на поле вступают белки UCP (разобщающие белки - uncoupling protein), которые тормозят выработку АФК за счет снижения мембранного потенциала. Нокаут данных белков приводил к развитию окислительных и метаболических процессов. Но не стоит забывать, что воспалительный процесс несет в себе и антимикробную реакцию.
Поддержка продукции АФК
Но у нас есть и белки-стимуляторы образования АФК, которые принимают ведущую роль при распознавании PAMP (патоген ассоциированные молекулярные факторы), DAMP(молекулярные факторы ассоциированные с повреждением). При распознавании патологической активности, данные белки тормозят сборку 1 комплекса, уменьшая скорость окислительного фосфорилирования, а значит увеличивая скорость образования супероксид радикала и перекиси водорода, нанося тем самым сокрушающий удар. А также данные белки увеличивают скорость связывания митохондрий с фаголизосомой, суммируя их бактерицидный эффект.
Иммунитет и митохондрии
Митохондрии являются важной частью передачи сигналов PRR (рецептор распознавания паттерна), в частности, сигналов TLR (толл-подобные рецепторы). И именно нарушение проводимости сигналов приводит к патологическим процессам и воспалению. Есть несколько видов TLR. Так, стимуляция TLR-4 макрофагов при инсулинорезистентности будет вызывать реконструкцию клеточных липидов, в результате чего будет запускаться воспалительная реакция. Так у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ожирением через стимуляцию данных рецепторов синтезируется избыточное количество провоспалительных цитокинов в жировой ткани, индуцируя дисфункцию бета-клеток поджелудочной железы, их опсонизацию для моноцитов и развития воспаления.
При этом идет постоянный crosstalk между митохондриями и НАДФН—оксидазой для бактерицидного эффекта. Особенно исследования затронули нейтрофилы и их эффекторные функции. Напомним, что одной из функций клеток является апоптоз, и АФК подавляют спонтанный апоптоз нейтрофилов, благодаря активации транскрипционного фактора NF-kB(ядерный фактор), который контролирует экспрессию антиапоптозных белков.
Помимо этого, не стоит забывать и о нейтрофильных внеклеточных ловушках (НЕТ), которые ограничивают очаг воспаления, а в отдельных функциях даже уничтожают патоген. Хоть механизмы НЕТов еще недостаточно изучены, но их зависимость от АФК уже доказана. НАДФН-оксидаза является не единственным активатором НЕТоза, свою активность доказали и мтАФК (митохондриальные АФК).
Макрофаги тоже не уступают свои позиции. Макрофаги М1 продуцируют преимущественно провоспалительные цитокины, NO и АФК для бактерицидной активности, в то время как М2 антивоспалительные цитокины для участия в процессах репарации. Отличительной чертой является уровень сукцината, который тормозит окислительное фосфорилирование, а значит и сдвиг макрофагов в сторону М1 или М2, регулируя ответ на патоген и его элиминацию.
Метаболизм митохондрий
Дал Бог АФК, даст и митофагию — процесс селективной аутофагии поврежденных митохондрий, которые и стимулируют избыточную продукцию АФК, а значит и стимулируют процессы воспаления и фиброза тканей.
Но можно и регулировать данные процессы как эндогенно, так и экзогенно.
✓ Эндогенно влияет на уровень пирувата, альфа-кетоглутарата, сукцината, ионов аммония.
✓ Экзогенным примером регуляции служит нейролептик тиоридазин, метиленовый синий или бриллиантовый зеленый. Часть исследований сейчас направлено на изучение тиазолинидоновых препаратов, стимулирующих образование АФК в митохондриях иммунных клеток. Действие направлено на стимуляцию фагоцитоза и уменьшению микробной нагрузки.
✓ Но воздействием извне могут быть и вирусы. Так у носителей ВИЧ в циркулирующих лимфоцитах значительно снижен митохондриальный мембранный потенциал, приводящий к митохондриальной дисфункции и соответсвующим последствиям. А лица инфицированные вирусом бешенства имеют диаметрально противоположный результат. Таким образом, вирусы могут управлять энергетическими процессами в клетке, а значит и влиять на иммунный ответ.
Но митохондрии не так просты как кажется, они заручились поддержкой белка, локализованного на внешней мембране митохондрий, MAVS (митохондриальный противовирусный сигнальный белок), который регулирует ответ на PAMPs, в том числе и на чужеродные вирусные ДНК и РНК. Получается, что сами митохондрии участвуют в противовирусной защите, которую они, вероятно, унаследовали/скопировали от бактерий. И у них для этого есть базовые компоненты: малые РНК и нуклеазы для расщепления чужеродного материала. Но тем не менее, они не могут полноценно защищаться без клеточного генома, так как не имеют совершенных механизмов. А так как митохондрия поражается позже самой клетки, это дает шанс на выживание.
Митохондрии являются ключевыми регуляторами сигналинга ионов кальция, которые, в свою очередь, стимулируют митохондриальный биогенез. Так повышение уровня Са2+ приводит к активации АФК-образующих ферментов, включая синтез АФК в дыхательной цепи. Этот процесс приводит к повышению проницаемости внутренней мембраны митохондрий, происходит их набухание, повреждается наружная мембрана. Итог - выход в цитоплазму клетки белков межмембранного пространства, в том числе и флавопротеина AIF (индуцирующий апоптоз фактор) и эндонуклеазы G, которые попадая в ядро активируют нуклеазы, разрушающие ДНК. Клетка фрагментируется, образовывая апоптотические тельца.
Митохондрии-ассоциированные заболевания
Митохондриальные дисфункции достаточно опасны для организма и способны приводить к серьезным заболеваниям, таким, как болезнь Альцгеймера, Паркинсона, остеоартрит, онкология, а также вызывать осложнения, например,
Из-за избыточного образования супероксид-аниона происходит реперфузионное поражение тканей мозга и миокарда.
Помимо этого, изучается влияние митохондриальной дисфункции на развитие аутовоспалительных реакций, например, семейный холодовой аутовоспалительный синдром, синдром Макла-Уэльса, и дополнительную роль в развитии инфекционных и иммунных патологий, распознавании тканевого повреждения.
Выводы и использование знаний о митохондриях в клинической практике
✓ Митохондрии - это органелла, которая контролирует не только процесс энергообеспечения. Её функции намного глубже, что доказывает широкий спектр исследований. Митохондриальные дисфункции могут быть как следствием дезадаптации, так и причиной развития осложнений.
✓ Контроль целостности и функционирования митохондрий важен в патогенезе иммунных заболеваний. Наша задача предотвратить избыточную активацию иммунных реакций и обеспечить защиту здоровых тканей от иммунно-опосредованного повреждения. Следовательно, разрешение митохондриальных дисфункций должно быть включено в терапию коррекции иммунитета на первых этапах лечения.
✓ Использование специфической терапии, вызывающей митофагию (сейчас исследуется влияние рапамицина), применение антиоксидантов, ингибиторов митохондриального деления, манипуляции с сиртуинами могут иметь сходный эффект с применением противовоспалительных препаратов. Главное не переборщить, так как все процессы должны быть сбалансированы, и АФК также играют важную роль в разрешении воспалительного процессы, а значит, мы не можем полностью подавить окислительные процессы. Следовательно, использование антиоксидантов должно быть дозированным и контролируемым.
✓ Митофагия - процесс на который должно быть акцентировано внимание превентивного врача как в решении острых, так и хронических воспалительных процессов. Стоит рассматривать данный вопрос в контексте врачей различных специальностей. Возможно применение коррекции митофагии и митохондриальных дисфункций, как дополнительного метода, с назначением препаратов off-label при терапии системной склеродермии, красной волчанки, альвеолите (идиопатическом легочном фиброзе), у лиц склонных к спаечным образованиям, в том числе в послеоперационном периоде.
✓ Коррекция митохондриального профиля необходима и для профилактики осложнений при гипергликемии, как при сахарном диабете, так и при дисфункции надпочечников.
✓ Возможно в скором времени научное общество научится использовать вирусы как метод терапии, в том числе и митохондриальных дисфункций, значит и иммунной коррекции. Согласитесь, очень перспективное направление в развитии. Надеемся, верим и ждем положительных исходов.
Если вы хотите усиливать свою клиническую практику и принимать решения на основе доказательной и интегративной логики — присоединяйтесь к нашим соцсетям:
Телеграм-канал https://t.me/preventage_official
Сообщество в VK https://vk.com/preventage1
Канал в MAX https://max.ru/preventagecom