Исследователи из Стэнфорда выяснили потенциальную роль белка под названием TREM1 в развитии возрастного воспаления, снижения когнитивных функций и болезни Альцгеймера. Это открытие может проложить путь к новым терапевтическим стратегиям борьбы с этими состояниями.
Болезнь Альцгеймера, наиболее распространенная форма деменции, характеризуется прогрессирующей ухудшением памяти и снижением когнитивных функций. Старение является основным фактором риска развития болезни Альцгеймера, и оба они связаны с хроническим воспалением (иногда называемым «воспалением старения») и нарушением иммунных реакций. Недавние генетические исследования показали, что класс иммунных клеток, называемых миелоидными клетками, которые встречаются как в мозге, так и во всем организме, могут играть ключевую роль в развитии болезни Альцгеймера.
В исследовании, опубликованном в научном журнале Nature Neuroscience, нейроиммунолог из Стэнфорда Катрин Андреассон (Katrin Andreasson) с соавторами углубились в роль TREM1 — белка, который, как известно, усиливает воспалительные реакции в миелоидных клетках — при болезни Альцгеймера и старении мозга.
Хотя его аналог TREM2 был связан с болезнью Альцгеймера, роль TREM1 в этом заболевании оставалась загадкой. Используя мышиные модели и анализ посмертной ткани головного мозга человека, ученые решили пролить свет на влияние TREM1 на болезнь Альцгеймера и когнитивное старение.
TREM1 связан с воспалением, ухудшением памяти и болезнью Альцгеймера
Сначала исследовательская группа изучила стареющих мышей с нормальным уровнем TREM1 и без него. В норме этот белок высоко экспрессируется в миелоидных клетках периферической иммунной системы (т. е. не в головном мозге).
Удивительно, но удаление этого белка, по-видимому, сделало периферические миелоидные клетки более устойчивыми к эффектам старения: они сопротивлялись возрастным изменениям клеточного энергетического метаболизма и воспалениям. Это также оказало благотворное влияние на мозг, уменьшая возрастную потерю памяти и смягчая биоэнергетические изменения, обычно вызываемые амилоидом-β42, белком, который образует бляшки в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера.
Затем исследователи изучили эффекты снижения уровня TREM1 на установленной мышиной модели болезни Альцгеймера. Ученые обнаружили, что снижение TREM1 предотвращало потерю памяти у этих животных, сохраняло нормальную структуру клеток микроглии (тип миелоидных клеток, обнаруженных в головном мозге) и уменьшало изменения в мозге, связанные с заболеванием.
«Существует широкий консенсус в отношении того, что микроглия, резидентные макрофаги головного мозга, имеют решающее значение для поддержания здоровья мозга, например, путем очистки белков, таких как амилоид, которые накапливаются при болезни Альцгеймера», — комментирует Андреассон. «Что нас удивило, так это то, что периферические макрофаги — иммунные клетки, находящиеся за пределами мозга, — на самом деле играют важную роль в поддержании здоровых когнитивных функций как при старении, так и при моделировании болезни Альцгеймера».
Наконец, исследователи изучили посмертную ткань головного мозга пациентов с болезнью Альцгеймера. Команда ученых наблюдала повышенные уровни TREM1 в миелоидных клетках, окружающих амилоидные бляшки, и отметила, что более высокие уровни TREM1 в мозге, по-видимому, коррелируют с утяжелением заболевания.
«Это исследование представляет две новые концепции», — добавляет Андреассон. «Во-первых, периферические макрофаги, в которых TREM1, сильно экспрессируется, по-видимому, оказывают большое влияние на функцию мозга и фактически могут влиять на функцию микроглии. Во-вторых, с возрастом иммунные клетки становятся очень истощенными энергией и неспособны поддерживать здоровую иммунную реакцию; мы обнаружили, что снижение уровня TREM1 предотвращает это метаболическое снижение и восстанавливает иммунные реакции, которые поддерживают здоровое функционирование мозга».
Исследования могут предоставить новые возможности для уменьшения «воспаления» и замедления нейродегенерации.
Исследование подчеркивает сложную взаимосвязь между нашей иммунной системой и здоровьем мозга, предполагая, что снижение когнитивных функций при старении и болезни Альцгеймера может зависеть от метаболической и функциональной дисфункции периферических миелоидных клеток.
Результаты исследования показывают, что восстановление периферических иммунных клеток до более устойчивого и молодого состояния — например, путем снижения уровня TREM1 — может уменьшить как воспаление, так и снижение когнитивных функций.
«Очень интересный вопрос заключается в том, как вредное воздействие TREM1 на периферические макрофаги передается в мозг», — заключает Андреассон. «Мы активно исследуем этот сложный вопрос в лаборатории и надеемся вскоре получить ответы».
Литература:
Edward N. Wilson et al, TREM1 disrupts myeloid bioenergetics and cognitive function in aging and Alzheimer disease mouse models, Nature Neuroscience (2024). DOI: 10.1038/s41593-024-01610-w