Международное исследование, проведенное учеными из Детской больницы Филадельфии (CHOP), обнаружило важную биологическую причину анемии Фанкони, редкого наследственного заболевания, которое почти всегда приводит к недостаточности костного мозга. Ученые также подтвердили, что легкодоступная желчная кислота может помочь исправить некоторые из этих биологических проблем и предоставить больше возможностей для потенциального лечения. Результаты исследования были опубликованы в научном журнале Nature Communications.
Анемия Фанкони была обнаружена почти столетие назад. В течение десятилетий исследований ученые ранее связывали анемию Фанкони с повреждением ДНК, которое нарушает функцию гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), отвечающих за пожизненное функционирование и обновление клеток крови.
Повреждение ДНК приводит к гибели клеток и в конечном итоге сменяется откровенной недостаточностью костного мозга. Поскольку стволовые клетки поражаются, трансплантация стволовых клеток является единственным доступным в настоящее время методом лечения анемии Фанкони. Однако не у всех пациентов есть подходящие доноры, а те, у кого они есть, все равно могут испытывать побочные эффекты от лечения.
Предыдущие исследования группы показали, что потеря стволовых клеток, приводящая к анемии Фанкони, начинается еще до рождения, что делает изучение биологической основы этого состояния очень трудным. Используя модели на мышах и комбинацию других методов, исследователи смогли определить события еще до рождения, которые в конечном итоге ускорили недостаточность костного мозга к раннему школьному возрасту у этих пациентов.
«Считается, что анемия Фанкони является нарушением ДНК, и те, кто ее исследовал, сосредоточились исключительно на этом аспекте», — сказал старший автор исследования Питер Курре (Peter Kurre), доктор медицинских наук, директор Детского центра комплексной недостаточности костного мозга в CHOP (Pediatric Comprehensive Bone Marrow Failure Center at CHOP). «Наше исследование впервые показывает, что анемия Фанкони вызвана накоплением неправильно свернутых белков, которые препятствуют правильному развитию клеточного цикла и расширению стволовых клеток, что, в свою очередь, приводит к быстрой недостаточности костного мозга после рождения».
Исследование показало, что увеличение скорости синтеза белка в ГСК плода происходит в начале анемии Фанкони. Белки неправильно сворачиваются в ГСК печени плода, что приводит к стрессу эндоплазматического ретикулума — сети канальцев в наших клетках, ответственных за выработку здоровых белков, необходимых для различных функций.
Такое накопление неправильно свернутых белков передает сигналы клеточного стресса, которые замедляют развитие клеточного цикла и появление достаточного количества стволовых клеток, вызывая быструю недостаточность костного мозга на ранних этапах жизни.
Обладая новыми знаниями о механизмах анемии Фанкони, исследователи затем использовали тауроурсодезоксихолевую кислоту (TUDCA), желчную соль, которая изучалась для использования в профилактике и лечении желчных камней и помогает уменьшить побочные эффекты, связанные с некоторыми воспалительными заболеваниями. В животной модели анемии Фанкони TUDCA восстанавливал правильное сворачивание белка.
«Когда был введен TDUCA, мы смогли подтвердить восстановление складок, а также улучшение функции стволовых клеток», — сказал Нарасая Ковуру (Narasaiah Kovuru), научный сотрудник лаборатории Курре и первый автор исследования.
Используя эту комбинацию информации, ученые определили, что деградация белкового гомеостаза — правильная регуляция белков в этих клетках — обусловлена избыточной воспалительной активностью ГСК внутри печени плода, а подавление этой активности помогает восстановить ГСК до их нормального количества.
«Правильное регулирование производства, сворачивания и деградации белка похоже на историю о Златовласке и трех медведях: слишком много или слишком мало белка является проблемой, и его уровни должны быть подходящими для правильного функционирования», — сказал Курре. «Это исследование показывает, в каком направлении нам следует двигаться дальше, чтобы определить, какие механизмы изменяют эти уровни белка и какие альтернативные варианты лечения мы могли бы разработать для пациентов, для которых трансплантация стволовых клеток невозможна».
Литература:
Narasaiah Kovuru et al, Deregulated protein homeostasis constrains fetal hematopoietic stem cell pool expansion in Fanconi anemia, Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-46159-1