Новое исследование показывает, что понимание работы поверхностного рецептора иммунных клеток, называемого PD-1, показывает, как методы лечения, ограничивающие его действие, потенциально могут быть усилены для улучшения противоракового эффекта. Те же результаты также подтверждают экспериментальные стратегии лечения аутоиммунных заболеваний, при которых иммунная система атакует свой организм, поскольку стимулирование действия PD-1, а не его ограничение, потенциально может блокировать сверхактивный иммунный ответ.
Исследование, проведенное учеными из Оксфордского университета (University of Oxford), опубликовано в научном журнале Science Immunology.
Результаты исследования связаны с иммунной системой организма, которая настроена атаковать инфицированные вирусом и раковые клетки, оставляя нормальные клетки в покое. Чтобы уберечь нормальные клетки от иммунной атаки, система использует «контрольные точки» — датчики на поверхности иммунных клеток, включая Т-клетки, которые отключают их или ослабляют активацию, когда они получают правильный сигнал. Иммунная система распознает опухоли как аномальные, но раковые клетки могут захватывать контрольные точки и отключать иммунные реакции.
Среди наиболее важных контрольных точек — белок, называемый рецептором запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1), который отключается относительно новым классом лекарственных средств, называемых ингибиторами контрольных точек, чтобы снова сделать опухоли «видимыми» для иммунной атаки. По словам авторов исследования, такие препараты, по крайней мере, в некоторой степени эффективны у трети пациентов с различными видами рака, но в этой области ученые срочно ищут способы улучшить их эффективность и масштабы.
В то же время передача сигналов PD-1 замедляется при аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, волчанка и диабет 1 типа, так что действие неконтролируемых иммунных клеток вызывает воспаление, которое может повредить ткани. Агонисты, препараты, стимулирующие PD-1, сейчас демонстрируют многообещающие результаты в клинических испытаниях.
Многие иммунные контрольные точки представляют собой рецепторы на поверхности Т-клеток, которые переводят информацию о стыковке снаружи клетки в сигнальную часть рецептора внутри клетки. Соединение внеклеточной части PD-1 с внутренней частью представляет собой трансмембранный сегмент. Многие иммунные рецепторы функционируют парами, называемыми димерами, но на сегодняшний день считается, что PD-1 функционирует отдельно, а не в димерной форме.
Результаты исследования показали, что PD-1 образует димер за счет взаимодействия его трансмембранного сегмента. Ученые считают, что это открытие резко контрастирует с другими иммунными рецепторами, которые обычно образуют димеры через сегмент рецептора, находящийся вне клетки.
Дальнейшее тестирование иммунных клеток на мышах показало, что поощрение образования димеров PD-1, особенно в трансмембранном домене, но не в его внешних или внутренних областях, увеличивает его способность подавлять активность Т-клеток, в то время как уменьшение трансмембранной димеризации снижает способность PD-1 ингибировать активность иммунных клеток.
«Наше исследование показывает, что рецептор PD-1 оптимально функционирует как димеры, управляемые взаимодействиями внутри трансмембранного домена на поверхности Т-клеток, вопреки догме о том, что PD-1 является мономером», — комментирует ведущий исследователь Эллиот Филипс (Elliot Philips) из Медицинской школы Гроссмана Нью-Йоркского университета (NYU Grossman School of Medicine) и Онкологического центра Перлмуттера (Perlmutter Cancer Center).
«Наши результаты позволяют по-новому взглянуть на молекулярную работу белка иммунных клеток PD-1, который оказался решающим для разработки нынешнего поколения противораковой иммунотерапии и имеет важное значение для проектирования и разработки следующего поколения иммунотерапии для лечения рака и аутоиммунных заболеваний», — комментирует автор исследования иммунолог Цзюнь Ван (Jun Wang).
«В настоящее время усилия ученых сосредоточены на улучшении взаимодействия PD-1 с его лигандами или сигнальными молекулами, участвующими в ингибировании действия Т-клеток».
«Наше новое исследование предполагает, что усилия по разработке более эффективных лекарственных средств должны быть сосредоточены на увеличении или уменьшении димеризации PD-1 для управления функцией Т-клеток», — заключают авторы.
Среди других результатов исследования было то, что одно изменение в аминокислотной структуре трансмембранного сегмента может либо усиливать, либо ослаблять ингибирующую функцию PD-1 в иммунных ответах. Команда ученых планирует дальнейшие исследования ингибиторов и агонистов PD-1, чтобы выяснить, смогут ли они адаптировать то, что, по их словам, является более эффективной, «рационально разработанной» терапией как для лечения рака, так и аутоиммунных заболеваний.
Литература:
Elliot Philips et al, Transmembrane Domain Driven PD-1 Dimers Mediate T Cell Inhibition, Science Immunology (2024). DOI: 10.1126/sciimmunol.ade6256. www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.ade6256