Исследователи клиники Кливленда обнаружили ключевой механизм, используемый вирусом герпеса, ассоциированным с саркомой Капоши (KSHV), также известным как вирус герпеса человека 8 (HHV8), индуцирцющий рак. Ученые указывают на новые эффективные методы лечения рака, связанного с KSHV, включая саркому Капоши, первичную выпотную лимфому (ПВЛ) и идиопатическую мультицентрическую болезнь Кастлемана (ИМБК), связанную с HHV8.
«Наши результаты имеют важное значение: вирусы вызывают от 10% до 20% случаев рака во всем мире, и это число постоянно увеличивается по мере того, как делаются новые открытия. Лечение вызванного вирусом рака с помощью стандартных методов лечения рака может помочь уменьшить уже существующие опухоли, но это не решает основную проблему вируса», — комментирует Цзюнь Чжао (Jun Zhao) из исследовательского и инновационного центра клиники Кливленда во Флориде.
«Понимание того, как патогены превращают здоровую клетку в раковую, выявляет уязвимые места и позволяет нам создавать и перепрофилировать существующие лекарственные средства, которые могут эффективно лечить злокачественные новообразования, связанные с вирусами».
Исследование, опубликованное в научном журнале Nature Communications, проведенное доктором Чжао, показывает, что KSHV манипулирует двумя человеческими ферментами, называемыми CDK6 и CAD, изменяя способ, которым человеческие клетки производят новые нуклеотиды — строительные блоки ДНК и РНК — и перерабатывают глюкозу. Изменения в том, как растут инфицированные клетки и сохраняется KSHV, подвергают клетки гораздо более высокому риску образования опухолей и играют решающую роль в возникновении рака.
Команда ученых показала, что вирус активирует определенный путь, управляющий клеточным метаболизмом и пролиферацией. Подавление этого процесса с помощью существующих одобренных FDA препаратов, применяемый при раке молочной железы уменьшило репликацию KSHV, заблокировало прогрессирование лимфомы и уменьшило существующие опухоли в доклинических моделях.
Как и другие герпесвирусы, KSHV часто изначально не проявляется симптомами и остается в организме после первичного заражения. Вирус остается в спячке, подавляясь иммунной системой. Однако KSHV может реактивироваться при ослаблении иммунитета, например, у пожилых людей, людей с ВИЧ/СПИДом и реципиентов трансплантатов. В этих группах высокого риска ныне активный вирус может вызвать агрессивный рак.
Рак, вызванный KSHV, быстродействующий, агрессивный и трудно поддающийся лечению. По статистике, у 10% людей в Северной Америке и Северной Европе есть KSHV, но эти цифры варьируются по всему миру. По оценкам, более 50% людей в некоторых частях Северной Африки инфицированы этим вирусом. По оценкам экспертов, эти показатели выше, поскольку KSHV часто остается недиагностированным из-за отсутствия симптомов. Эти результаты имеют последствия, которые затрагивают прошлое KSHV; Исследователи могут применить знания о KSHV к другим вирусам, связанным с раком, которые могут использовать тот же процесс, чтобы вызвать рак.
Доктор Чжао сотрудничал с Микаэлой Гак (Michaela Gack), научным директором Флоридского исследовательского и инновационного центра (Florida Research & Innovation Center), чтобы понять метаболические процессы клеток и выявить уязвимости вируса.
Быстро размножающиеся раковые клетки перепрограммируют метаболизм, чтобы стимулировать рост. Между тем, большинство вирусов не могут производить энергию или необходимые молекулы самостоятельно, поэтому они полагаются на человеческие клетки, которые выполняют всю работу за них. Команда обнаружила, что вирус захватывает белок хозяина CDK6 и CAD, заставляя инфицированные клетки вырабатывать дополнительные метаболиты, что обеспечивает более быструю репликацию вируса и неконтролируемую пролиферацию клеток.
Исследовательская группа лечила доклинические модели препаратом, блокирующим CDK6, палбоциклибом, одобренным FDA препаратом, применяемым при раке молочной железы, а также соединением, нацеленным на ИБС. Ученые наблюдали значительное уменьшение размера опухоли и увеличение выживаемости при раке: большинство опухолей практически исчезли примерно через месяц лечения, а оставшиеся опухоли уменьшились примерно на 80%. Выживаемость увеличилась до 100% для выбранных клеточных линий лимфомы.
Доктор Чжао с соавторами работают над тем, чтобы лучше понять связь между KSHV, путем CDK6/CAD и формированием рака. Благодаря полученным знаниям они планируют внедрить и усовершенствовать свои экспериментальные комбинации лекарств для клинических испытаний.
«И вирусы, и рак могут использовать клеточный метаболизм для патогенеза», — заключает доктор Чжао. «Исследуя эти механизмы метаболической перестройки, мы стремимся найти ахиллесову пяту вирусов, вызывающих рак, и невирусных видов рака. Я очень рад видеть будущее этой работы».
Литература:
Quanyuan Wan et al, Hijacking of nucleotide biosynthesis and deamidation-mediated glycolysis by an oncogenic herpesvirus, Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-45852-5