Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) входят в число ведущих причин смертности во всем мире. Многие данные свидетельствуют о том, что нарушения циркадного ритма ответственны за развитие сердечно-сосудистых заболеваний; однако смещение циркадных ритмов еще не является излечимым признаком в клинической практике. Циркадный ритм контролируется центральными часами, расположенными в супрахиазматическом ядре, и часовыми генами (молекулярными часами), расположенными во всех клетках.
Дислипидемия и воспаление сосудов являются двумя признаками атеросклероза, и многочисленные экспериментальные исследования показывают, что они находятся под прямым влиянием как центральных, так и молекулярных часов.
В этом обзоре будут обобщены результаты экспериментальных исследований липидного обмена, воспаления сосудов и циркадного ритма, а также отображены их в патофизиологии атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний. Мы обсуждаем эффект своевременного приема лекарств в сердечно-сосудистой медицине. Мы рассматриваем данные о влиянии яркого света и мелатонина на здоровье сердечно-сосудистой системы, липидный обмен и воспаление сосудов. Наконец, мы предлагаем программу будущих исследований и рекомендации по клинической практике.
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются ведущей причиной заболеваемости и смертности во всем мире. Нарушения сна, включая аномальное количество и качество сна, а также диагностированные нарушения сна, связаны с развитием и ухудшением сердечно-сосудистых заболеваний [1,2,3]. В частности, в крупных обсервационных исследованиях сокращение времени сна было связано с сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью [1]. Однако сокращение времени сна может быть связано с бессонницей (трудностями с началом и/или поддержанием сна) и нарушениями циркадных ритмов, особенно расстройством сна с задержкой фазы (DPSD), рабочими сменами и добровольными факторами (например, социальным сменой часовых поясов).
У пациентов с ДПРС привычное время сна и бодрствования задерживается, обычно более чем на два часа, относительно социально приемлемого времени. В связи с работой и школьными обязанностями время пробуждения такое же, как обычно, или лишь немного задерживается. Это приводит к сокращению сна. Когда обстоятельства позволяют (в выходные или праздничные дни), пациенты с ДПРС, как правило, имеют нормальную продолжительность сна с более поздним временем отхода ко сну и пробуждения (рис. 1).
Точно так же у посменных рабочих наблюдаются несоответствия между гомеостазом биологических часов и социальной жизнью.
Нарушения циркадного ритма сна и бодрствования и сердечно-сосудистые заболевания
Артериальное давление (АД), частота сердечных сокращений (ЧСС), агрегация тромбоцитов, уровни циркулирующих катехоламинов и кортизола, а также функция сосудистого эндотелия демонстрируют значительную суточную изменчивость [11,12,13,14,15,16], причем уровни ЧСС, адреналина и кортизола и активация тромбоцитов достигает максимального уровня в ранние утренние часы [17]. Эти наблюдения дают контекст и объяснение того явления, что сердечно-сосудистые события чаще всего происходят при переходе от фазы покоя к активной фазе [18].
Согласно крупномасштабным эпидемиологическим данным, сердечный приступ, цереброваскулярные тромботические явления и внезапная сердечная смерть более распространены во время пробуждения [19,20,21].
Однако сложно определить, способствуют ли этому наблюдению факторы окружающей среды и поведенческие факторы или эндогенный циркадный ритм. Эти два тесно взаимосвязанных, но разных фактора могут быть разделены строго контролируемыми лабораторными условиями, такими как постоянный распорядок дня (CR) и принудительная десинхронизация (FD) [22,23,24].
В дополнение к эпидемиологическим данным и строгим лабораторным протоколам, механистические модели in vivo и на животных также дают представление об этой сложной взаимосвязи. Ниже мы кратко суммируем имеющиеся данные, связывающие смещение циркадных ритмов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Периферические часы расположены во всех клетках, включая кишечник, печень, мышцы, сосуды и жировую ткань, влияя как на липидный обмен, так и на воспалительную реакцию (рис. 2). В то время как на центральные часы преимущественно влияет воздействие света и мелатонина, периферические часы адаптируются к местным потребностям (т. е. суточным колебаниям уровней метаболитов, температуры, гормонов и т. д.). Основные компоненты периферических молекулярных часов включают транскрипционные факторы, подобные 1 ядерному транслокатору 1 арильных углеводородных рецепторов мозга и мышц (BMAL1) и транскрипционные факторы белка капута циркадных локомоторных циклов (CLOCK). Вместе они образуют гетеродимерный комплекс, который влияет на ритмическую экспрессию различных генов, контролируемых часами, некоторые из которых участвуют в воспалении и метаболизме. Гетеродимер также активирует гены периода (PER1, PER2 и PER3) и криптохрома (CRY1 и CRY2), которые ингибируют комплекс CLOCK-BMAL1. Деградация белков PER и CRY снимает репрессию BMAL1 и CLOCK, что приводит к их циклической активности. Комплекс CLOCK-BMAL1 также активирует гены, кодирующие рецепторы ядерных гормонов REV-ERB (REV-ERBα и REV-ERBβ) и орфанные рецепторы, связанные с ретиноевой кислотой (RORα и RORβ). Хотя ROR служат активаторами CLOCK-BMAL1, REV-ERB является еще одним репрессором. Помимо регулирования собственной активации, эти активаторы и репрессоры транскрипции контролируют значительное количество генов, контролируемых часами, управляющих ритмической экспрессией биологических путей. Для подробной посттранскрипционной и посттрансляционной, а также метаболической регуляции молекулярных часов мы обращаемся к подробным обзорам по этой теме [6,7]. Дислипидемия и воспаление сосудов являются двумя признаками атеросклероза и последующих сердечно-сосудистых заболеваний [8]. Различные триггеры, такие как дислипидемия, гемодинамический стресс и снижение доступности оксида азота, приводят к активации и дисфункции эндотелиальных клеток. Активированные эндотелиальные клетки продуцируют цитокины и хемокины и экспрессируют молекулы адгезии, которые индуцируют рекрутирование, активацию и транспортировку моноцитов в сосудистое русло. Здесь активированные макрофаги подвергаются провоспалительной поляризации M1, чему способствует поглощение частиц окисленных липопротеинов низкой плотности (oxLDL), и, в конечном итоге, макрофаги превращаются в пенистые клетки. Пенистые клетки продуцируют цитокины и хемокины для дальнейшего усиления притока воспалительных клеток, а также факторы роста, которые способствуют образованию внеклеточного матрикса. Кроме того, усиление воспаления сосудов способствует некрозу клеток и ограничивает обратный транспорт холестерина. Образовавшееся некротическое ядро вместе с увеличенным внеклеточным матриксом образует атеросклеротическую бляшку, которая является активным воспалительным органом и служит поверхностью для каскада коагуляции [8,9] (рис. 3).
Нормальные внутридневные изменения функций CV
Суточные колебания АД имеют существенное клиническое значение [25]. 24-часовое измерение здоровых взрослых показывает, что АД является самым низким во время сна и заметно повышается после пробуждения [26]. Важность этого физиологического паттерна подчеркивается неблагоприятными исходами у пациентов с недиппинговой гипертензией [27,28], то есть потерей сниженного АД во время сна, а также увеличением более чем на 20% риска цереброваскулярных событий у пациентов с гипертонией. с преувеличенным скачком АД после пробуждения [29,30]. Однако, согласно контролируемым исследованиям CR и FD, эндогенный циркадный ритм АД имеет зенит вечером и самый низкий утром [12,31]. Следовательно, утренний прилив может быть вызван поведенческими факторами, такими как изменения позы, психологический стресс и физические упражнения. Эту гипотезу подтверждает исследование Scheer et al., в котором авторы измеряли в протоколе FD двукратное увеличение высвобождения катехоламинов в ответ на физическую нагрузку в утренние часы по сравнению с таковым в ночные часы [31]. Аналогично, гормоны, регулирующие АД, такие как адреналин, норадреналин и кортизол, а также ЧСС также демонстрируют циркадную изменчивость [17,24]. Например, уровень циркулирующих катехоламинов и, следовательно, пик симпатического тонуса приходится примерно на середину дня. Напротив, кортизол, на выработку которого непосредственно влияют центральные часы, достигает наивысшей точки в ранние утренние часы [31], что предположительно предотвращает чрезмерную активацию иммунной системы во время перехода к активности, что эволюционно связано с более высокий риск травм [32]. Аналогичная эволюционная причина может объяснить ранний утренний пик агрегации тромбоцитов и уровней ингибитора активатора плазминогена-1 [16,33,34,35,36]. Хотя эти механизмы способствовали выживанию наших предков, в настоящее время они могут увеличить риск тромбоэмболических осложнений. В подтверждение этого в исследовании здоровья врачей было доказано, что аспирин, мощный ингибитор активации тромбоцитов, снижает частоту возникновения утреннего инфаркта миокарда (ИМ) на 60%, тогда как в остальные часы дня это снижение составило только 34% [10]. 37]. Еще одним важным фактором здоровья сердечно-сосудистой системы является эндотелий сосудов [38,39,40]. Эндотелий сосудов играет решающую роль в регулировании артериального давления путем модуляции сосудистого сопротивления посредством продукции оксида азота [41,42,43], а также выполняет важную функцию в регуляции свертывания крови [44,45]
Сердечная функция регулируется циркадным ритмом посредством как центральных механизмов, так и молекулярных часов [17,51,52]. Центральный путь включает модуляцию кардиомиоцитов и сосудистых эндотелиальных клеток через симпатические, парасимпатические и эндокринные (т.е. кортикостероидные) пути [51,52]. Примерно 13% генов сердца демонстрируют циркадные вариации в своей экспрессии [53]. Наиболее изученным геном является BMAL1, и его делеция полностью устраняет циркадную изменчивость сердечной функции [54]. Кроме того, делеция BMAL1 у мышей приводит к дилатационной кардиомиопатии, сердечной недостаточности и ранней смерти [55,56] и влияет на ритмическую экспрессию Na+ и K+ каналов [57]. Кроме того, делеция BMAL1 в гладкомышечных клетках сосудов приводит к прекращению внутридневных изменений пульсового давления [58]. Наконец, модификация генов PER1 и PER2 или CRY1 и CRY2 в клетках почек вызывает чувствительную к соли гипертонию, что подчеркивает важность циркадных ритмов в синтезе и высвобождении альдостерона [59,60]
Это крупномасштабное проспективное клиническое исследование доказало, что циркадные нарушения, вызванные началом сна и нерегулярностью времени, связаны с более высокой частотой серьезных сердечно-сосудистых нежелательных явлений [77].
Более того, даже у участников, не страдавших сердечно-сосудистыми заболеваниями во время наблюдения, вероятность развития субклинического атеросклероза была выше, если у них наблюдались значительные нарушения сна [149]. Таким образом, сосудистое воспаление способствует развитию атеросклероза посредством механизмов, включающих циркадный контроль иммунных функций.
Это подтверждается эпидемиологическими данными, которые показывают корреляцию между циркадными нарушениями и сердечно-сосудистым риском даже у людей без ранее существовавших сердечно-сосудистых заболеваний, а также экспериментальными исследованиями, демонстрирующими влияние циркадных нарушений на здоровье сосудов.