Топ-10 главных событий в сфере генетики человека за 2023 год

Ekaterina Topskaya // shutterstock.com

По традиции, в начале года мы подводим итоги предыдущего и вспоминаем наиболее значимые открытия и события в области медицинской генетики, геномики и фармакологии.

2023 год ознаменовался следующими яркими событиями:

1. Нельзя обойти вниманием лауреатов Нобелевской премии по физиологии и медицине. Ими стали Каталин Карико и Дрю Вайсман за открытия, касающиеся модификаций нуклеозидных оснований, которые позволили разработать эффективные мРНК-вакцины против COVID-19. Именно благодаря этим модификациям было подавлено распознавание РНК вакцины Toll-подобными рецепторами, что позволило создать неиммуногенный вектор с повышенной трансляционной способностью и биологической стабильностью.
2. Благодаря применению новейших технологий секвенирования ученым удалось завершить секвенирование Y-хромосомы. Ее было сложно декодировать из-за наличия большого количества повторов, инверсий и дупликаций.
3. FDA одобрило к применению новейший препарат генной терапии местного применения B-VEC (коммерческое название - Vyjuvek) для лечения буллезного эпидермолиза у пациентов в возрасте 6 месяцев и старше. Терапия доставляет в пораженные места ген COL7A1 для восстановления коллагена VII типа, который необходим для стабилизации кожи. B-VEC наносится в виде гелевых капель местно на раны еженедельно.
4. Также FDA одобрило препарат генной терапии для лечения мышечной дистрофии Дюшена. Лекарство под названием Elevidys, разработанное компанией Sarepta Therapeutics, предназначено для лечения пациентов в возрасте от 4 до 5 лет при наличии мутаций в гене DMD, за исключением любых делеций в 8 и 9 экзонах.
5. Одобрение FDA получил также первый препарат для генной терапии гемофилии А от BioMarin – Roctavian. Он предназначен для разового применения у взрослых с тяжелой формой заболевания и представляет собой вирусный вектор, несущий ген FVIII, кодирующий фактор свертывания крови VIII. Ген экспрессируется в печени, повышая уровень фактора VIII в крови и снижая риск неконтролируемого кровотечения.
6. FDA одобрило генную терапию Lovo-Cel от Bluebird Bio (Lyfgenia) и Exa-cel от Vertex Pharmaceuticals и CRISPR Therapeutics (Casgevy) для лечения серповидноклеточной анемии. Lyfgenia включает в себя аутологичные гемопоэтические стволовые клетки CD34+, трансдуцированные лентивирусным вектором BB305, кодирующим ген глобина β-глобина T87Q. Casgevy - это первый одобренный FDA препарат для генной терапии на основе CRISPR, представляющий собой аутологичные клетки с отредактированным геномом для лечения тяжелой серповидноклеточной анемии у пациентов старше 12 лет.
7. Ученые разработали панель из 50 аллелей 12 наиболее показательных генов (CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A5, DPYD, F5, HLA-B, SLCO1B1, TPMT, UGT1A1, VKORC1). Особенность их состоит в том, что до 95 % людей являются носителями мутаций как минимум в одном из них и, соответственно, могут по-разному реагировать на широкий спектр препаратов: клопидогрел, тамоксифен, варфарин, статины, такролимус, 5-фторурацил и капецитабин, абакавир, иринотекан и другие.
8. В настоящее время производство препаратов генной терапии — чрезвычайно сложный, трудоемкий и дорогостоящий процесс. Поэтому вопрос сокращения времени и снижения затрат на разработку препаратов стоит весьма остро. Использование искусственного интеллекта может помочь повысить рентабельность производства и снизить себестоимость инновационных терапевтических препаратов, что сделает их более доступными для пациентов. FDA уже даже присвоило идентификационный номер низкомолекулярному препарату против идиопатического легочного фиброза от компании Insilico medicine, разработанному in silico.
9. Разработан новый подход к редактированию ДНК - NICER, позволяющий избежать образования двуцепочечных разрывов и как следствие - снизить вероятность возникновения случайных мутаций в процессе редактирования. NICER может открыть новые горизонты в лечении генетических заболеваний, обусловленных гетерозиготными мутациями.
10. При помощи редактирования генома ученым удалось добиться устойчивого контроля уровня фенилаланина у мышей, несущих мутацию, являющуюся причиной примерно половины случаев фенилкетонурии. При этом они использовали некоторые технологии доставки терапевтического агента, которые применялись в разработке мРНК-вакцины против COVID-19. У мышей уровни фенилаланина нормализовались в течение 48 часов после доставки препарата в печень, при этом эффект сохранялся в течение одного года.

2023 год был полон открытий, в том числе и в области генетики человека, поэтому выделить 10 самых значимых событий было очень сложно. Чтобы оставаться в курсе, следите за нашими новостями.

Источники:

• Пресс-релиз Нобелевского комитета
• Charles Lee. Assembly of 43 human Y chromosomes reveals extensive complexity and variation. Nature (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-06425-6
• FDA site
• FDA NEWS RELEASE: FDA Approves First Gene Therapy for Treatment of Certain Patients with Duchenne Muscular Dystrophy
• FDA NEWS RELEASE: FDA Approves First Gene Therapy for Adults with Severe Hemophilia A
• FDA NEWS RELEASE:FDA Approves First Gene Therapies to Treat Patients with Sickle Cell Disease
• Swen, J. J., van der Wouden, C. H., Manson, L. E., et al. A 12-gene pharmacogenetic panel to prevent adverse drug reactions: an open-label, multicentre, controlled, cluster-randomised crossover implementation study. The Lancet. 2003. 401(10374), 347-356. DOI: 10.1016/S0140-6736(22)01841-4
• Généthon and Thales Collaborate on AI Tools for Gene Therapy. Genetic Engineering and Biotechnology News, 2023.
• Tomita, A. et al. Inducing multiple nicks promotes interhomolog homologous recombination to correct heterozygous mutations in somatic cells. Nature Communications (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-41048-5
• Dominique L. Brooks, et al. A base editing strategy using mRNA-LNPs for in vivo correction of the most frequent phenylketonuria variant. Human Genetics and Genomics Advances. 2023. DOI:https://doi.org/10.1016/j.xhgg.2023.100253