Плацебо-контроль - краеугольный камень клинических исследований в медицине. Он составляет одну из характеристик, обеспечивающих статус золотого стандарта иконическим "рандомизированным, двойным слепым плацебо-контролируемым клиническим испытаниям".
Это определённо подразумевает признание "могущества" эффекта плацебо - почему бы ещё клинические испытатели были бы там одержимы им в качестве контроля? В этой статье я надеюсь объяснить, почему польза плацебо-контроля это вовсе не подтверждение "мощности эффекта плацебо".
Основная ценность контроля через плацебо в клинических испытаниях - минимизация риска систематических ошибок.
Рассвет и закат эффекта плацебо
Плацебо - некое вмешательство, намеренно лишённое каких-либо релевантных физиологических эффектов. Видимое превосходство групп плацебо в некоторых исследованиях создало впечатление "сильнодействующего" терапевтического эффекта от этих умышленно бездейственных вмешательств. Такой кажущийся ответ на инертное вмешательство был обозначен "эффектом плацебо" и породил репутацию загадочного феномена великого масштаба и мощи.
Многие тщательные исследования и более критический их анализ изъяли основную часть загадочности и могущества у плацебо-эффекта. Разнообразие систематических ошибок и статистических артефактов могут сочетаться, создавая иллюзию ответа на плацебо. Когда мы применяем контроль к этим переменным, то плацебо-эффект практически исчезает из объективных измерений.
Объективные измерения - это физические (и химические, в общем вещественные) переменные, которые могут быть измерены исследователем, вроде выживаемости, уровня сахара в крови и температуры. Ответы, содержащиеся в словесных отчётах участников исследования - уровни боли и тревожности, например, уязвимы к массе индивидуальных и социальных влияний, которые трудно измерять.
Субъективные отзывы такого рода остаются последним убежищем для эффектов плацебо. Нейтрализация и демистификация рассказов о "могуществе плацебо" часто были предметом разбора на SBM: например, дискуссии доктора Новеллы и доктора Горски в опровержении редакторской заметы NY Times.
Плацебо и клинические испытания
Не каждый исследовательский вопрос в медицине подходит для плацебо-контролируемого испытания. Подобный дизайн может быть невозможным, непрактичным или неэтичным при определённых проблемах. Но, когда его возможно включить в дизайн исследования, плацебо-контроль делает ценный вклад в предохранение от систематических ошибок в проведении испытаний. На протяжении следующей дискуссии я буду придерживаться оптимального образца таких исследований: изучение безопасности и эффективности экспериментальных лекарств.
Если так называемые плацебо-эффекты не влияют на исход, который нам нужно измерить, для чего заморачиваться плацебо-контролем в клиническом испытании? Давайте разберём по составляющим дизайн рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического испытания и разъясним, как эти свойства дизайна, по отдельности и вместе, защищают от систематических ошибок.
Пару слов о систематических ошибках
Систематические ошибки в клинических испытаниях можно описать в качестве не-случайных искажений, которые поощряют один исход в ущерб другим. Потенциальный эффект систематических ошибок в том, что исследователи будут приходить к ложным заключениям о полезных и вредных эффектах вмешательства. Несколько механизмов могут искажать результаты клинических испытаний, влияя на оцениваемые эффекты вмешательств.
Систематические ошибки - враги состоятельных исследований. Их никогда нельзя полностью ликвидировать, но добросовестные исследователи понимают потенциальные источники искажений, нейтрализуют их насколько возможно, и признают прочие возможные факторы в своих анализах и отчётах.
Различные систематические ошибки могут портить результаты разными способами. В одном случае ошибки могут симулировать или преувеличивать терапевтический эффект. В другой ситуации искажения способны снижать или скрывать терапевтические эффекты. Оценка вредоносных эффектов лечения также крайне чувствительна к систематическим ошибкам.
Сокращение риска систематических ошибок
Ценность контрольной группы
Мы хотим проверить эффективность нашего нового препарата, скромно названного "Панацея", при состоянии Х. Мы находим 1000 пациентов с состоянием Х и лечим их Панацеей. В конце исследования наши измерения состояния Х не показывают изменений. Можем ли мы заключить, что Панацея неэффективна при состоянии Х? Пожалуй нет.
Если состояние Х - это неумолимо прогрессирующее заболевание, что-то вроде бокового амиотрофического склероза (БАС), то отсутствие изменений в состоянии Х может считаться терапевтическим достижением. С другой стороны, если это состояние Х - само-ограничительное и обычно спонтанно разрешается улучшением, как singultus (икота!), то отсутствие изменений может быть указанием на то, что Панацея вообще делает состояние ещё хуже.
В порядке определения того, обладает ли некое лечение позитивным или негативным эффектом, нам нужна некоторая точка отсчёта для сравнения. Эта точка должна представлять собой то, что мы могли бы ожидать, если бы участники не получали изучаемый препарат. Существует множество возможных групп сравнения, которые можно себе представить, но идеальная контрольная группа - во всём идентична группе вмешательства, за исключением изучаемого лекарства.
Ценность рандомизации
Конечно, безупречной контрольной группы не существует, но, когда это возможно и практично, использование случайного процесса для сортировки участников по экспериментальной и контрольной группам минимизирует риск того, что эти две группы будут значительно различаться.
В рандомизированном клиническом испытании (РКИ) каждый потенциальный участник прежде всего проходит скрининг для определения соответствия условиям исследования. Их информируют, что они будут рандомизированы в группы лечения или контроля. Если потенциальный участник подходит и согласен с условиями испытания, то он подписывает добровольное согласие и включается в него. Только ПОСЛЕ этого их случайно распределяют по группам.
Вмешивающаяся переменная - это любой фактор, кроме экспериментального лечения, который влияет на клинические ответы участников испытания, релевантные в исследовании. Рандомизация это способ уравнять шансы известных вмешивающихся переменных - таких как возраст, гендер, отправная тяжесть болезни и т.п. Но реальная сила рандомизации в том, что она балансирует в том числе и неизвестные вмешивающиеся переменные между группами.
Если у некоторой доли популяции есть необнаруженная генетическая мутация, которая предрасполагает к более тяжёлым формам или ускоренному течению заболевания Х, то рандомизация скорее отсортирует эту мутацию так, чтобы она была относительно равно представлена в группах лечения и контроля, что сокращает шансы того, что эта мутация непропорционально повлияет на эффекты лекарства или результаты контрольной группы.
Это очень серьёзное преимущество! Рандомизация балансирует известные и неизвестные спутывающие факторы, минимизируя потенциальные систематические ошибки - таким образом, увеличивая вероятность, что группы вмешательства и контроля будут похожими при начале их исследования.
Ценность ослепления
"Ослепление" описывает элемент дизайна исследования, при котором знание об отличиях группы лечения и контроля скрывается от релевантных лиц, участвующих в проведении испытания.
Представьте, что вы участвуете в клиническом испытании некого экспериментального препарата. Теперь вообразите, что вы в курсе о том, что попали в группу, получающую этот препарат. У вас может быть больше энтузиазма насчёт участия в этом исследовании; вы можете с большей охотой исполнять рекомендации и протоколы; вы также можете с большим шансом сообщать о каждой головной боли, кашле, бессонной ночи и т.п. как о потенциальном побочном эффекте препарата.
Теперь представьте, что вы в курсе о том, что попали в группу контроля. Вы можете больше переживать о том, что ваше состояние становится хуже; вы с большей охотой будете пользоваться средствами, не входящими в исследовательский протокол; вы скорее решите покинуть это исследование; и вы менее будете склонны сообщать о различных событиях в качестве побочных эффектов.
Эти различия в восприятии и поведении скорее всего будут оказывать асимметричное воздействие на важные результаты исследования. Такие асимметрические эффекты - формы систематических ошибок.
Дизайн исследования таким образом, чтобы участники не были осведомлены о том, кто получает лечение (а кто плацебо), известен как "ослепление".
Исследователи сами не имеют иммунитета к систематическим ошибкам. Знание статуса участника как попавшего в ту или иную группу несёт риски повлиять на то, каким образом исследователь взаимодействует с этими участниками. Это может искажать то, как они интерпретируют результаты и принимают решения в ходе исследования. Также эта осведомлённость может влиять на то, что будет учитываться в качестве нежелательных последствий лечения.
Наконец, знание исследователя может ненароком "снять ослепление" с участников насчёт той группы, в которой они находятся. Когда это возможно, крайне желательно "ослепить" в том числе и исследователей насчёт распределения каждого участника по группам. Соответственно, испытание, в котором и участники, и исследователи понятия не имеют о том, кто получает лечение или контроль, и обозначается в качестве "двойного слепого".
Ослепление это ещё один мощный инструмент снижения риска систематических ошибок в проведении исследований.
Ценность плацебо-контроля
Должно быть ясно, что без контроля плацебо невозможно сохранить "слепоту" участников насчёт рандомизации по группам. Участник группы контроля в исследовании медикаментозного препарата не может быть "слепым" насчёт своего распределения, если может сказать, принимает он изучаемое вещество или нет.
Плацебо разрабатывается с целью напоминать экспериментальное лекарство настолько, насколько это возможно, чтобы сохранить "ослепление" участников. Иногда используется термин "сахарная пилюля", отражающий инертную природу плацебо. Таблетка-плацебо в целом выглядит неотличимо от изучаемого препарата - часто она содержит те же неактивные ингредиенты, что и изучаемое лечение.
Заключение
Рандомизация позволяет убедиться, что группы вмешательства и контроля настолько похожи, насколько возможно, в начале исследования. Ослепление (включая использование плацебо-контроля) позволяет убедиться, что группы вмешательства и контроля настолько похожи, насколько возможно, в ходе самого исследования. Все эти меры направлены на минимизацию систематических ошибок, с тем, чтобы изучаемое вещество можно было оценить максимально честно и непредвзято. Даже когда эффект плацебо не имеет отношения к изучаемым препарату и болезни, плацебо-контроль остаётся мощным орудием для увеличения валидности клинического испытания.