При миелодиспластических синдромах, например остром миелолейкозе, в качестве химиотерапевтического средства применяется децитабин, способный остановить рост раковых клеток, однако со временем к этому препарату может развиться резистентность, более того, для многих пациентов такая тактика изначально неэффективна. Учёные Онкологического института Уилмота (Wilmot Cancer Institute) провели исследования на животных и обнаружили эффект «геномной конкуренции». Это открытие позволило объяснить, почему пациенты с разными видами рака проявляют неодинаковую чувствительность к децитабину. Результаты работы опубликованы в журнале Development.
Исследователи заявляют, что децитабин заставляет различные участки ДНК конкурировать за взаимодействие с гистоном H2A.Z. Если этого белка недостаточно, экспрессия генов останавливается, вызывая гибель клеток. Однако встречаются опухолевые клетки, содержащие большое количество H2A.Z, они выигрывают в борьбе, спровоцированной децитабином, и продолжают активно расти.
«Два года назад мы опубликовали статью, в которой выделили различные подтипы рака молочной железы в зависимости от количества H2A.Z в клетках. Если удастся подтвердить результаты нового исследования на опухолях человека, мы сможем предложить классификацию рака по уровню H2A.Z, что позволит принимать решения об эффективности химиотерапии. Эта работа – ещё один шаг к персонализированной медицине», – сказал руководитель исследования Патрик Мё рфи (Patrick Murphy), Ph.D., доцент кафедры биомедицинской генетики и биологии Медицинского центра Рочестерского университета (University of Rochester Medical Center), член проекта «Генетика, эпигенетика и метаболизм» Онкологического института Уилмота.
H2A.Z является гистоном. Это класс белков, участвующих в упаковке нитей ДНК (уровень компактизации влияет на процесс транскрипции). Связь H2A.Z с областями ДНК – один из этапов активации генов. Ранее считалось, что H2A.Z взаимодействует только с белок-кодирующими участками, однако Мёрфи и научный сотрудник Фанжу Мэнг (Fanju Meng), Ph.D., обнаружили, что у рыбок данио H2A.Z связывается и с некодирующими областями.
«Такой результат заставил нас задуматься о дополнительных функциях H2A.Z. Ранее было известно, что H2A.Z является фактором активации генов, но возникает вопрос, для чего тогда необходимы связи с некодирующей ДНК», – объяснил Мёрфи.
В исследовании начала 2000-х было высказано предположение о связи H2A.Z с децитабином. В более поздних работах удалось доказать, что этот лекарственный препарат способен активировать некодирующие последовательности ДНК, однако объяснений, как именно это происходит, представлено не было.
Мёрфи и Мэнг изучили взаимодействие децитабина с H2A.Z на эмбрионах рыбок данио. Оказалось, что обработка зародышей этим средством приводит к связи H2A.Z с некодирующими областями, а для белок-кодирующих участков остаётся слишком мало данного гистона, что ограничивает экспрессию генов, приводит к гибели клеток и задержке роста эмбрионов. У зародышей с высоким уровнем H2A.Z (как и у некоторых видов рака) достаточно белка для взаимодействия как с кодирующими, так и с некодирующими областями: экспрессия генов и развитие эмбрионов в этом случае протекают нормально.
Подобный эффект наблюдается при использовании химического токсина TDCIPP, который широко применяется при производстве антиперспирантов и пестицидов (его обнаруживают в моче и грудном молоке). Он способствует связи H2A.Z с некодирующими участкам, снижая экспрессию генов и нарушая развитие эмбрионов, но на зародыши с большим количеством H2A.Z этот токсин не оказывает негативного воздействия.
«Децитабин и TDCIPP способны влиять на базовые биологические процессы, вызывая гибель клеток. Результаты этого исследования позволят в дальнейшем улучшить методы лечения рака», – сказал Мёрфи.
На сегодняшний день Мёрфи и Мэнг проводят эксперименты на эмбриональных стволовых клетках мышей, но необходимы дополнительные исследования для подтверждения эффекта «геномной конкуренции» у людей. Также учёные планируют более подробно описать процесс захвата H2A.Z некодирующими участками.