«А ещё интересно, каким образом доставляются нужные кусочки ДНК к месту встраивания? Как это всё работает уже в организме? Если я захочу вписать эпизод с лечением в произведение, то что это будет? Аэрозоль с вирусами? Инъекция наноботов? Как часто? И сколько времени повреждённые ДНК будут лататься?»
(Т. Яланский)
Я снова возвращаюсь к этому вопросу, хотя мы уже говорили и о редактировании генома, и о захватывающих перспективах, которые открыло использование технологии CRISPR-Cas9.
Но тут как раз, словно нарочно в тему разговора, в сети обнаружились две новости.
1. CRISPR-Cas9 и серповидно-клеточная анемия
В ноябре было широко объявлено о том, что Управление по контролю лекарственных средств и изделий медицинского назначения Великобритании одобрило препарат Casgevy для лечения серповидно-клеточной анемии и бета-талассемии. Разбираемся, о чём идёт речь.
Оба заболевания - серповидно-клеточная анемия и бета-талассемия – связаны с мутациями в одной из цепей белка гемоглобина – того самого, который позволяет нашим эритроцитам переносить кислород. При серповидно-клеточной анемии из-за нарушения в строении гемоглобина эритроциты вместо нормальной формы – двояковогнутого диска – превращаются в жёсткие серповидно изогнутые клетки. Нормальный эритроцит – эластичная клетка, способная, свернувшись в трубочку, как оладушек, протиснуться в самые мелкие капилляры (которые, вообще-то, имеют несколько меньший диаметр). Серповидно изогнутые – застревают, создают в капиллярах заторы, а затем разрушаются.
В результате у больного количество эритроцитов снижено, иногда более чем вдвое; к тому же, возникают отёки, нарушается работа печени и селезёнки. И всё это сопровождается жестокими болезненными приступами, некрозом костей или суставов, почечной недостаточностью. Каждый год в мире рождается около двухсот семидесяти пяти тысяч детей, страдающих серповидноклеточной анемией, а всего в мире людей с этим заболеванием больше 4,5 миллионов. Те, кому повезло получить лёгкую форму заболевания (у них только одна из двух копий гена «сломана», поэтому часть гемоглобина имеет нормальную структуру), оказываются - ну хоть какой-то плюс! - защищёнными от малярии; вот почему эта мутация гораздо больше распространена в странах, неблагополучных по малярии. Люди с тяжёлой формой заболевания (им досталось две копии сломанного гена) тоже не болеют малярией, но смертность среди них настолько высока, что практически до середины двадцатого века эта мутация считалась летальной.
Талассемия – тоже не подарок: нарушения в транспорте кислорода приводят к сердечной недостаточности, увеличению селезёнки, снижению иммунитета, замедлению роста ребёнка, деформации костей и нарушениям в работе сердца. Бета-талассемия (одна из нескольких форм этого заболевания) распространена в странах Средиземноморья.
И вот тут – красиво.
Гемоглобин, который работает в наших клетках, - это «взрослый» гемоглобин. А ещё есть фетальный, тот, который производится организмом до его рождения. Он более эффективно переносит кислород, что важно для развивающегося плода, но менее стойкий к разрушениям, менее стабильный. Вот почему в течение первого года жизни он заменяется другой, «взрослой» формой. Впрочем, даже у взрослого человека есть некоторое количество фетального гемоглобина. Всего около одного процента!
Но оба тяжёлых заболевания, о которых идёт речь, нарушена структура именно взрослой формы!
А что, если…
Точно!
Препарат Casgevy основан на технологии CRISPR-Cas9, о которой я уже рассказывала. То есть, это генная терапия. У больного берут стволовые клетки и меняют в них экспрессию гемоглобина. Теперь в эритроцитах – фетальный гемоглобин.
Производят редактирование вне организма больного, ex vivo, а затем измененные клетки возвращают пациенту.
В 2019 году препарат впервые был опробован на человеке, и результаты оказались обнадёживающими: больную, Викторию Грей, перестали мучить боли. В настоящий момент в испытаниях приняли участие уже несколько десятков человек; промежуточные результаты получены для 42 из них. Из них 39 не нуждались в переливании эритроцитов в течение минимум 1 года, а у остальных потребность в переливании крови снизилась более чем на 70%.
Пока что препарат остаётся чрезвычайно дорогостоящим: лечение одного пациента требует примерно 1,9 миллиона долларов. Тем не менее, перспективы открываются просто-таки ошеломительные.
2. CRISPR-Cas9 и ВИЧ
Вторая медицинская новость, тоже связанная с использованием технологии CRISPR-Cas9, - начало клинических испытаний препарата, способного излечивать ВИЧ-инфицированных людей, причём, по сообщению разработчиков препарата, после однократной инъекции. Речь идёт о препарате EBT-101 от компании Excision Biotherapy. Напомню, что вирус иммунодефицита человека встраивает свой геном в ДНК лимфоцитов – клеток, обеспечивающих иммунный ответ. Здесь оказался применен совсем другой приём: препарат способен распознавать вирусную последовательность в клетках человека и выстригать из неё куски, тем самым обезвреживая её. На мышах препарат показал 60% эффективность, и компания приступи ла к доклиническим испытаниям на приматах: макаках-резусах, зараженных вирусом иммунодефицита обезьян. В мае 2023 поступило сообщение о том, что препарат опробован на приматах и доказал свою безопасность. В июле сообщалось, что испытания препарата ускорены, а с сентября компания начала клинические испытания на людях-добровольцах. Ими стали 9 пациентов в возрасте от 18 до 60 лет. Наконец в ноябре результаты предшествующих доклинических испытаний были доложены на ежегодной конференции Европейского общества генной и клеточной терапии. Тогда же сообщалось, что все добровольцы, которые уже принимают или будут принимать участие в клинических испытаниях, впоследствии будут включены в отдельное долгосрочное (до 15 лет!) исследование для мониторинга и безопасности.
Всё очень быстро происходит, да? Но это неудивительно: в настоящее время в мире зарегистрировано почти сорок миллионов ВИЧ-инфицированных людей.
Сейчас доктора могут ввести тебе ретрогены, правильно производящие протеин, чтобы исправить нарушение. Ты еще слишком молод, чтобы проявились симптомы, и если это полечить, то они никогда и не появятся. <…>— Катриона сухо отметила про себя, как ловко сумела избежать жуткого слова «мутация».
(Л. М. Буджолд. Комарра)
Да, фантастика, но она наступает очень быстро!
Если вы захотите подробностей – они тут:
Первые сообщения об успешной терапии серповидноклеточной анемии с помощью CRISPR (pcr.news)
CRISPR-Cas9 Editing of the HBG1 and HBG2 Promoters to Treat Sickle Cell Disease | NEJM
Генная терапия на основе CRISPR-Cas9 впервые получила разрешение на использование — PCR News
©Татьяна Виноградова для Синего Сайта
Не пропустите новые публикации, подписывайтесь на наш канал, оставляйте отзывы, ставьте палец вверх – вместе интереснее! Приносите своё творчество на Синий Сайт! Самые интересные работы познают Дзен!
#синий сайт #полезно для авторов #литература #биология
