Макрофаги, тип лейкоцитов, которые могут уничтожать вторгающиеся патогены, обладают врожденной способностью проникать в опухолевые клетки, что делает их потенциально важным инструментом в методах лечения, в которых используются трансплантированные клетки для борьбы с болезнями, известными как клеточная терапия. В лаборатории макрофаги показывают многообещающие результаты в лечении рака, но клинические испытания пока разочаровывают, и биологи пытаются выяснить, почему. Но что, если это не биологическая проблема?
В недавней статье, опубликованной в научном журнале Applied Physics Reviews, исследователи из Гарвардской школы инженерных и прикладных наук им. Джона А. Полсона (Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences, SEAS) подошли к проблеме неэффективности макрофагов в клинических испытаниях с инженерной точки зрения.
Группа ученых под руководством Самира Митраготри (Samir Mitragotri), профессора биологической инженерии в SEAS, в первую очередь изучила физические барьеры, которые могут в первую очередь мешать макрофагам достичь своей цели.
Объединив микроскопию с машинным обучением, команда ученых обнаружила, что определенный фенотип макрофагов лучше добирается до опухоли, чем другие, и это не тот фенотип, который исследователи обычно используют в клинике для лечения рака.
«Наш инженерный подход заставил нас задаться вопросом, может ли плохой терапевтический результат использования макрофагов в клеточной терапии частично быть вызван их неспособностью проникнуть в опухоль», — комментирует Митраготри. «И действительно, наши результаты показывают, что различные фенотипы демонстрируют разное проникновение в опухоль. Это обеспечивает интересную, основанную на физике гипотезу о плохих клинических результатах ранее описанной терапии макрофагами, а также представляет собой противоположную и дополняющую гипотезу классической парадигме, основанной на биологии».
Существует несколько типов макрофагов, упрощенно обозначенных как M0, M1 и M2. Из трех макрофагов M1 обладают лучшими способностями к борьбе с опухолями и поэтому чаще всего используются для клеточной терапии, но они дали неутешительные результаты в клинических испытаниях.
Митраготри и его команда изучали, как каждый из трех различных фенотипов может проникать через сложный гидрогель в опухоль в чашке Петри.
«По сути, мы хотели измерить, насколько хорошо транспортная механика и GPS этих различных макрофагов работают в сложной среде», — комментирует Коладе Адебовале (Kolade Adebowale), научный сотрудник SEAS и первый автор статьи. «Мы обнаружили, что фенотип M1, противоопухолевые микрофаги, похоже, испытывают трудности с поиском своих целей, почти как если бы их GPS не работал. Но фенотип M0, похоже, имел действительно хорошую карту».
Возникает большой вопрос – почему.
Хорошо известно, что макрофаги существуют в различных формах, и некоторые фенотипы действительно хорошо умеют менять свою форму. Адебовале с соавторами обнаружили корреляцию между способностями к изменению формы и эффективностью транспортировки — то есть, чем лучше макрофаги меняли форму, тем лучше они могли добраться до опухоли. И, как оказалось, макрофаги М1 — худшие из трех, когда дело доходит до изменения формы.
«Наше исследование показывает, что пониженная транспортировка макрофагов M1 по сравнению с макрофагами M0 коррелирует с их худшей способностью претерпевать трансформации формы», — добавляет Адебовале. «Мы надеемся, что эти результаты прольют новый свет на биофизику миграции макрофагов и проведение клеточной терапии на основе макрофагов».
«Существует огромный потенциал в использовании макрофагов для опосредования противоопухолевого иммунного ответа в опухолях человека, и продолжаются клинические испытания по лечению пациентов с помощью макрофагов», — добавила Дженнифер Герриеро (Jennifer Guerriero), научный сотрудник Гарвардской медицинской школы и соавтор исследования.
«В этой научной работе мы узнали, что, как ни удивительно, макрофаги, которые напоминают фенотип M0, оказались наиболее эффективными в достижении своей цели. Эти данные окажут немедленное влияние на клинические испытания, которые, вероятно, изменят следующее поколение методов лечения, опосредованных макрофагами».
Авторы другого исследования утверждают, что мужчины и женщины по-разному реагируют на иммунотерапию рака мочевого пузыря.