Британские учёные установили, что изменения в гене NOTCH1 связаны с развитием рениномы – редкого вида рака почки. Это открытие позволяет предположить, что применение ингибиторов NOTCH1 может стать эффективным методом лечения данного заболевания. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Communications.
В мире зарегистрировано около 100 пациентов с рениномой. Эта опухоль развивается из юкстагломерулярных клеток, при этом продуцируется избыточное количество ренина – фермента, который регулирует уровень артериального давления, как следствие, может возникнуть тяжёлая гипертензия. Более того, данная опухоль часто метастазирует. На сегодняшний день единственный метод лечения рениномы – хирургическое удаление новообразования.
Команде исследователей из Института Wellcome Sanger, больницы на Грейт-Ормонд стрит (Great Ormond Street Hospital) и Королевской бюджетной больницы (Royal Free Hospital) удалось доказать, что изменения гена NOTCH1 являются ключевым фактором развития рениномы.
Несмотря на то, что в предыдущих исследованиях уже были описаны нарушения регуляции экспрессии генов при рениноме, основная генетическая причина этого редкого вида рака оставалась неизвестной. Также ранее было установлено, что белки семейства NOTCH связаны с регуляцией секреции ренина юкстагломерулярными клетками, однако не было понятно, как именно это влияет на развитие опухоли.
Исследователи осуществили забор раковых и здоровых почечных клеток, метастазов и крови у двух пациентов (взрослого и ребёнка). Затем было проведено полногеномное секвенирование всех образцов, в результате были обнаружены генетические изменения. Учёные зафиксировали делецию размером 0,8 Мб на q плече 9 хромосомы, включающую ген NOTCH1, в опухолях обоих пациентов. В образце взрослого также была выявлена инверсия 27 и 28 интронов этого гена.
«Оказалось, что регуляторная область гена NOTCH1 была укорочена на 5'-конце в обоих случаях, это схоже с перестройками, описанными при Т-клеточном лейкозе», – пишут авторы.
Для того чтобы понять, как инверсия влияет на транскрипцию гена, исследователи проанализировали мРНК, выделенную из ядер опухолевых клеток. Сравнение профилей экспрессии нормальных и раковых клеток почек показало, что в опухолевых клетках повышена экспрессия гена NOTCH1, из-за чего растёт уровень ренина. Оказалось, что избыток этого фермента связан не только с увеличением количества ренин-продуцирующих клеток, но и с усиленной транскрипцией гена NOTCH1.
Полученные результаты были подтверждены при анализе ранее опубликованного транскриптома ренином четырёх пациентов.
«Рениномы устойчивы к традиционным методам противоопухолевой терапии, в связи с этим необходимо исследовать эффективность применения ингибиторов NOTCH1 у пациентов с этим видом рака. Уже есть пример успешного лечения с помощью ингибиторов ребёнка с метастазарующей гломусной опухолью, ассоциированной с геном NOTCH1», – пишут авторы.
Ограничением исследования является размер выборки, что связано с низкой распространённостью этого вида рака.
Источник: genomeweb.com