В течение десятков лет считалось, что цитостатики – препараты для химиотерапии онкологических заболеваний – останавливают деление раковых клеток. И вот недавно выяснилось, что в реальной опухоли эти препараты работают не так, как в клеточных культурах. Это открытие поможет более рационально применять цитостатики, а также объясняет ряд неудач при разработке других противоопухолевых средств
Как известно, раковые клетки, в отличие от нормальных, способны делиться неограниченно долго, формируя злокачественную опухоль. Противоопухолевые препараты из группы цитостатиков появились примерно в середине прошлого века – именно с них началась рациональная терапия рака.
Считалось, что суть действия цитостатиков в том, что под их действием в раковых клетках останавливается процесс митоза – клеточного деления, при котором происходит удвоение хромосом, в результате чего дочерние клетки получают исходный генетический набор. Нарушения митоза приводят к гибели делящихся клеток либо к образованию нежизнеспособных тетраплоидных клеток, с удвоенным набором хромосом. В экспериментах на культурах раковых клеток ученые наблюдали именно этот эффект.
Было установлено, что механизм действия цитостатиков связан с нарушением динамики и структуры микротрубочек – белковых внутриклеточных структур, входящих в состав цитоскелета клетка. Такие микротрубочки используются как «рельсы» для транспортировки чего-либо в клетке. В том числе из них состоит митотическое веретено – структура, к которой прикрепляются хромосомы в процессе митоза, и которая растаскивает к двум полюсам родительской клетки два набора хромосом при формировании дочерних клеток.
Из-за своего действия на клеточное деление цитостатики вызывают множество побочных реакций, так как воздействуют не только на опухолевые, но и на здоровые клетки, особенно те, которые интенсивно делятся (клетки слизистой, костного мозга и т.д.). При этом их эффективность не очень велика: так, к паклитакселу (таксолу), считающемуся высокоэффективным, чувствительны опухоли лишь примерно у половины пациентов.
Ученые пытались создать противораковые препараты, которые останавливали бы митоз, не влияя на микротрубочки, однако в клинических исследованиях они оказались не так эффективны, как цитостатики. Так появилось предположение, что механизм работы цитостатиков может быть не связан с остановкой митоза.
Чтобы проверить его, ученые из Висконсинского университета в Мадисоне (США) исследовали образцы злокачественных опухолей молочной железы у пациентов, получавших химиотерапию стандартными дозами паклитаксела. Оказалось, что концентрации паклитаксела в опухоли не достигают тех значений, которые необходимы для остановки митоза и которые использовали в экспериментах на клеточных культурах. Вместо этого цитостатик приводит к хромосомной нестабильности клеток опухоли, в результате чего в поколениях делящихся клеток происходят потери или приобретения хромосом.
Сейчас ученые изучили действие на раковые опухоли других цитостатиков и обнаружили, что все исследованные лекарства, воздействующие на микротрубочки, нарушали митоз аналогично паклитакселу.
На ранних стадиях митоза все цитостатики способствовали формированию не двух полюсов веретена деления, как обычно, а сразу нескольких (от трех до пяти). В результате дочерние клетки оказывались генетически неидентичными – у некоторых было больше хромосом, чем в родительской клетке, у других меньше. Иногда подобная генетическая изменчивость может быть полезна раковой опухоли, способствуя эволюции опухолевых клонов. Но если клетка теряет хотя бы 20% своей ДНК, она с большой вероятностью погибает.
При этом такое мультиполярное состояние митотического веретена раковой клетки может существовать лишь какое-то время, а на более поздних стадиях митоза возвращаться к норме, что снижает хромосомную нестабильность и формирует устойчивость к цитостатику. По мнению исследователей, для повышения эффективности лечения можно использовать комплексную терапию, используя цитостатик совместно с препаратом, прицельно провоцирующим хромосомную нестабильность. Именно такие лекарственные средства нужно разрабатывать, чтобы повысить результативность химиотерапии.