Исследователи углубились в то, как стареют микроглиальные клетки головного мозга, и их связь с дисфункцией мозга. Их исследование с использованием самцов и самок мышей выявило удивительные половые различия в старении микроглии. Было показано, что стареющая микроглия способствует снижению когнитивных функций у молодых мышей. Это ключевое исследование направлено на разгадку процесса старения микроглии и потенциально дает представление о здоровье мозга человека. Исследователи опубликовали свои выводы в журнале Nature Aging.
Функция микроглии мозга
Клетки микроглии выполняют функцию обслуживающего персонала центральной нервной системы (ЦНС), защищая от патогенов и удаляя поврежденные нейроны, чтобы помочь мозгу поддерживать гомеостаз.
Считающаяся иммунными клетками, микроглия защищает мозг до того, как он полностью сформировался, на протяжении всей его жизни, но они не являются непогрешимыми. Клетки можно заранее подготовить к реагированию определенным образом, что делает усилия по очистке микроглии менее эффективными. По мере старения других клеток они могут усложнять функцию микроглии, делая ее менее эффективной.
Но основной механизм старения микроглиальных клеток и того, как их старение напрямую влияет на мозг, плохо изучен, а это означает, что попытки предотвратить или вылечить дисфункцию мозга могут быть не такими эффективными, как могли бы быть, согласно данным межинституционального сотрудничества под руководством Бо Пэн (Bo Peng) и Янься Рао (Yanxia Rao), профессора Фуданьского университета (Fudan University).
Ученые изучили, как клетки микроглии изменяются с возрастом у мышей мужского и женского пола на протяжении всей их жизни, обнаружив то, что исследователи назвали «неожиданными половыми различиями». Исследователи также создали модель для изучения старых микроглиальных клеток в нестареющем мозге, показав, что стареющая микроглия способствует ухудшению когнитивных функций даже у молодых мышей.
«Возраст является одним из главных факторов риска ряда заболеваний головного мозга, а старение клеток микроглии способствует дисфункции мозга», — комментирует Пэн, соавтор статьи.
Старение микроглии
Чтобы лучше понять, как старение клеток микроглии способствует дисфункции мозга, команда ученых профилировала транскриптомы микроглии (как микроглия выражает свои генетические направления в отношении структуры и функции) через регулярные промежутки времени на протяжении всей жизни мышей женского и мужского пола с помощью секвенирования РНК, что позволило исследователям составить карту того, какие гены содержит микроглия и какие они экспрессируют.
«Наши результаты показали, что профили генов микроглии женского мозга постепенно изменяются в процессе старения, что указывает на прогрессирующее старение», — добавляет Рао, соавтор исследования. «Неожиданно микроглия мышей-самцов не показала ступенчатого перехода в процессе старения или промежуточной стадии среднего возраста. Вместо этого они проявили молодой фенотип до девяти месяцев и резко перешли к старому фенотипу через 12 месяцев. Женская и мужская микроглия демонстрирует разные траектории старения в мозге».
Чтобы лучше понять, почему микроглия самок мышей имеет средний возраст, а микроглия самцов мышей внезапно переключается с молодой на старую, исследователи проанализировали транскриптомы всех соответствующих возрастов, от двух месяцев до 24 месяцев.
Ученые обнаружили, что женская и мужская микроглия по-разному экспрессируют сотни генов в каждом возрасте, а некоторые из них положительно или отрицательно коррелируют с возрастом. Названные исследователями генами возрастной микроглии (ADEM), они идентифицировали 57 таких генов у мышей-самок и 14 у мышей-самцов.
«Чтобы точно отобразить развитие генов ADEM во время старения, мы нанесли на карту множество генов ADEM с разрешением одной клетки», — объясняет Рао.
Затем исследователи проанализировали транскрипционные и эпигенетические — генетически и экологически индуцированные — изменения генов ADEM, вызывающие иммунный триггер. Ученые обнаружили, что микроглия в разном возрасте по-разному реагировала на вызов, что указывает на то, что стареющая микроглия менее восприимчива.
Чтобы проверить, способствуют ли другие старые клетки менее строгому ответу, команда ученых ингибировала рецептор, экспрессирующийся исключительно в миелоидных клетках — семействе, к которому принадлежит микроглия, — чтобы удалить большую часть микроглиальных клеток из мозга. Как только ингибирование снимается, говорит Пэн, остаточная микроглия быстро заполняет весь мозг за счет пролиферации.
После трех раундов этого процесса, называемого 3-этапным истощением-репопуляцией, или 3xDR, каждая микроглиальная клетка пролиферирует более 20 раз и приобретает стареющий или стареющий фенотип, в то время как другие клетки мозга остаются молодыми.
По мнению исследователей, необходимы дополнительные исследования, чтобы понять, соответствуют ли особенности микроглии, наблюдаемые у мышей, людям. Если это произойдет, по их словам, их данные, доступные общественности в MicrogliAtlas, будут полезны для понимания процесса старения и механизма заболеваний у людей.
«Это исследование направлено на достижение глубокого понимания возрастных изменений в микроглии, расшифровку молекулярного механизма, лежащего в основе старения клеток микроглии, и корреляцию поведения микроглии со старением мозга», — заключает Пэн. «В совокупности наша работа предоставляет всеобъемлющий ресурс для расшифровки процесса старения микроглии, проливая свет на то, как микроглия поддерживает функцию мозга».
