Международной группе учёных удалось выявить сотни эффекторных генов-кандидатов, ассоциированных с повышением артериального давления. Команда исследователей под руководством Эндрю Морриса (Andrew Morris) из Манчестерского университета (University of Manchester) и Патрисии Манро (Patricia Munroe) из Лондонского университета королевы Марии (Queen Mary University of London) применила мультиомный подход и генетическое картирование для идентификации генов и мутаций, влияющих на систолическое, диастолическое и пульсовое давление. Полученные результаты, опубликованные в журнале American Journal of Human Genetics, позволят провести дальнейшие функциональные исследования и определить новые мишени для воздействия лекарственных средств.
От гипертонической болезни страдают более миллиарда человек во всём мире, она является одним из наиболее важных факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений, из-за которых происходят около 10 миллионов смертей в год.
Проведённые ранее исследования по полногеномному поиску ассоциаций позволили определить около 1 000 локусов, связанных с артериальным давлением, однако конкретные гены и биологические пути их влияния описаны не были. В новой работе использовались сводные данные опубликованных ранее результатов метаанализа полногеномного поиска ассоциаций, посвящённого артериальной гипертензии, который проводили сотрудники Международного консорциума по изучению гипертензии (International Consortium of Blood Pressure) и Британского биобанка (UK Biobank). Таким образом была получена генетическая и клиническая информация 758 000 человек европейского происхождения.
Учёные проанализировали 650 областей генома, включающих ранее зарегистрированные варианты, связанные с повышением артериального давления, и 606 локусов, содержащих распространённые варианты, которые также могут влиять на изменение артериального давления. Далее был проведён перекрестный анализ признаков, в результате которого было получено 1 850 сигналов по крайней мере для одного признака, связанного с артериальным давлением, 532 – для двух разных признаков, и 84 – для трёх.
С помощью методов генетического картирования в различных тканях в сочетании с анализом колокализации и тканеспецифичной сегментации хроматина команде удалось выделить 436 эффекторных генов-кандидатов. К ним относятся гены, кодирующие ангиотензин и ангиотензинпревращающий фермент, бета-субъединицу Na,K-ATФазы (ATP1B1), транспортирующую натрий и калий, и белок 42 (ARHGAP42), активирующий Rho-ГТФазы. Дальнейший анализ локусов количественных признаков экспрессии позволил выделить и менее изученные гены: CDH13, FES, FGF5 и JPH2. Учёные отметили, что в выбранных локусах в разных типах тканей активность генов не одинакова.
Последующий анализ обогащения генов помог описать некоторые биологические пути воздействия на изменение артериального давления, включая процессы, происходящие при внутриутробном развитии мочеполовой и сердечно-сосудистой систем и эмбриональной регуляции дифференцировки клеток. По мнению исследователей, это открытие позволит разработать новые препараты, контролирующие уровень артериального давления.
Выделенные гены сравнили с опубликованным списком генов druggable genome (лекарственный геном), которые являются терапевтическими мишенями. Оказалось, что 13% обнаруженных генов, в том числе влияющих на диастолическое давление, включены в этот перечень и уже корректируются с помощью антигипертензивных средств. Также в druggable genome входят несколько выявленных генов, на чьи белковые продукты направлено действие лекарств от других заболеваний, потенциально они могут стать мишенями для препаратов от гипертонии. Например, на ген AKR1B1, кодирующий фермент альдокеторедуктаза 1, воздействуют ингибиторы альдозоредуктазы, применение таких средств на данный момент тестируется при сахарном диабете, также необходимо изучить их влияние при артериальной гипертензии. Кроме того, существует возможность репозиционирования препаратов, в частности, лекарств, применяемых при заболеваниях мочеполовой системы, для сердечно-сосудистых болезней.
Ограничением исследования является расовое однообразие выборки, так как в неё вошли только представители европейского происхождения.
Источник: genomeweb